尤利沙星制备普卢利沙星的反应选择性研究
2.3 高效液相色谱法测定粗品中各组分的含量
流动相：乙腈0.01 mol/L乙酸胺溶液(体积比35∶65)。先测定对照品的保留时间和粗品中的对应主杂质，归一化法计算普卢利沙星粗品的主杂质峰含量。结果见表1。表1 实验条件和粗产品含量
实验号方法θ/℃碱各粗品含量/%化合物1化合物2化合物3化合物4未明杂质1方法1室温K2CO3416 4024 162方法10K2CO32523162883方法1-5K2CO3371883164方法1-5KHCO38642445方法1-5三乙胺8843236方法1-5二异丙胺9021257方法2-5三乙胺8935128方法1-10三乙胺8011126
2.4 结果
2.4.1 反应温度对反应选择性的影响
实验1-3以K2CO3为缚酸剂，考察了室温、0 ℃和-5 ℃3种温度对反应选择性的影响。从表1可见，K2CO3作为缚酸剂，产物中普卢利沙星(1)的含量较低，主要生成化合物3和4，但随着温度降低，普卢利沙星含量升高，反应选择性有增强的趋势。
实验5、7和8，以TEA作为缚酸剂，进一步考察了-5 ℃和-10 ℃ 2种温度对反应选择性的影响。从表1可见，在-5 ℃反应，不管按方法1还是按方法2合成的粗品，普卢利沙星的含量都很高;而在-10 ℃反应，未反应的尤利沙星增多。因此优选-5 ℃作为反应温度。
2.4.2 缚酸剂对反应选择性的影响
实验3-6在优选温度(-5 ℃)下，考察了K2CO3、KHCO3、三乙胺和二异丙胺4种碱对反应的影响，发现用二异丙胺作缚酸剂，粗产品中普卢利沙星含量最高，其次是三乙胺和KHCO3，最低的是K2CO3。三乙胺和二异丙胺的效果相当，综合考虑成本等因素，优选三乙胺作为缚酸剂。
2.4.3 加料方式对反应选择性的影响
实验5和7，以三乙胺作为缚酸剂，在-5℃下，考察加料方式(方法1是先将碱与尤利沙星混合,再滴加DMDOBr;方法2则反之)对反应的影响，结果表明，两种加料方式的选择性相当，但考虑到方法1的粗品比方法2的粗品更易纯化得到合格的目标物，因此优选方法1的投料方式。
3 讨 论
尤利沙星的哌嗪基上的末端氮和羧酸上的氧都带孤对电子，在合适的温度和碱性条件下，哌嗪基上的末端氮与一分子DMDOBr发生亲核取代反应生成普卢利沙星;但在较强碱性和较高的温度下，尤利沙星分子中带孤对电子的两个基团可同时各和一个DMDOBr分子发生亲核取代反应生成化合物3。据文献报道,在没有碱作缚酸剂的情况下，尤利沙星或普卢利沙星与DMDOBr反应都不生成化合物3[3]。可见碱的种类对反应选择性的影响较大。
另外也有文献研究表明，在室温下反应，使用K2CO3时，主要发生亲核取代生成化合物3[3];而当使用KHCO3时，主要生成化合物4[4]。这是因为由于氧的极性强吸电子能力强，羰基上的碳缺电子，从而受到带孤对电子的哌嗪基进攻发生亲核加成反应而开环。
温度升高和缚酸剂的碱性增强，有利于羧酸参与亲核取代反应生成化合物3，也有利于尤利沙星进攻DMDOBr的羰基碳生成化合物4;但温度过低则活化能也低，不利于生成普卢利沙星的反应。
实验1-8，对反应温度、碱和加料方式等进行条件筛选和优化，结果表明以三乙胺为缚酸剂、反应温度为0～-5 ℃时有利于普卢利沙星的生成，其他副产物的比例较小，尤利沙星反应得较完全。在0～-5 ℃的条件下，两种加料方式对反应的选择性的影响都不大。
4 结 论
本文结果表明，K2CO3的碱性过强，用K2CO3作缚酸剂时，产物以化合物3和4为主，生成普卢利沙星的量较少;用二异丙胺和三乙胺作缚酸剂时反应选择性好，普卢利沙星是绝对优势的产物，二异丙胺比三乙胺稍好，但三乙胺有价格优势，而且各种杂质在纯化中容易除去。低温能够抑制化合物3和4的生成，但温度太低不利于反应，以0～-5 ℃比较合适。所以反应条件优选为以三乙胺为缚酸剂，在-5 ℃下按先将碱与尤利沙星混合,再滴加DMDOBr的工艺制备普卢利沙星。
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