甲磺司特的合成
作者：李春钢，刘英，刘艳敏，贾征，董卓
【摘要】 目的 优化甲磺司特合成路线及工艺条件，使其适合工业生产。方法 以环氧氯丙烷为起始原料经过醚化和环合“一锅法”、再醚化、催化氢化、酰化、成盐5步反应合成了甲磺司特。 结果 合成得到目标产物，纯度大于99%，总收率37.2%，产物经MS、1HNMR、IR、元素分析等方法确证了结构。结论 与文献报道的路线相比，本研究较详细考察了合成工艺，摸索出了最佳的投料方式，优化了原料配比，缩短了反应时间，简化了合成工艺。
【关键词】 甲磺司特 环氧氯丙烷 支气管哮喘
Abstract:Objective To optimize the synthetic route of suplatast tosilate to make it suitable for industrial production. Methods Epichlorohydrin was used as starting material and adopted hydrocarbylation and cyclization by onepot method,followed with rehydrocarbylation,catalytic hydrogenation,acylation,and salt formation to afford suplatast tosilate. Results The target compound was synthesized,with its purity more than 99 % and the total yield of 37.2 %. The structure of the product was elucidated by MS,1HNMR,IR and elemental analysis. Conclusion Compared with the synthesis route that had been reported in the literature,the synthesis route in this study was optimized by exploration of optimization of the Molar ratio of raw materials,shortening of the reaction time,and simplification of synthesis route.
Key words:suplatast tosilate; epichlorohydrin; bronchial asthma
甲磺司特(1，suplatast tosilate,ST)，化学名：(±)(2(4(3乙氧基2羟基丙氧基)苯基氨基甲酰)乙基)二甲基锍对甲苯磺酸盐[1]，是日本大鹏(Taiho)制药公司开发的选择性Th2细胞因子抑制剂，于1995年在日本上市。本药可明显抑制支气管壁中嗜酸性细胞的产生，临床用于治疗过敏性疾病如支气管哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎[2]。
文献报道的甲磺司特合成路线有两条：文献[1]以环氧氯丙烷为起始原料经过醚化、环合、再醚化、肼解还原、酰化、成盐等6步反应合成ST，总收率38.8%，优点是反应周期较短，条件温和易控制，不足之处是还原反应所用的水合肼毒性较大，不利于工业生产;文献[3]以环氧氯丙烷、对硝基苯酚为起始原料经过醚化、氢化还原、酰化、成盐6步反应合成ST，总收率37.4%，其中成盐反应在室温条件下需反应5 d，反应周期较长。
本文以文献[1]路线为主、参考文献[3]路线的氢化还原反应，将醚化和环合两步反应合并为一步，采用了“一锅法”，并且对某些步骤的工艺条件、原料配比、重结晶溶剂进行改进，合成了1(见图1)。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
熔点用毛细管法测定，温度未经校正。红外光谱采用BioRad FTS45型傅立叶变换红外分光光度计测定，KBr压片法。核磁共振氢谱采用DRX500型超导核磁共振仪，TMS为内标。质谱采用BRUKER DALTONICS INC.的 APEX Ⅱ型质谱仪测定。元素分析采用CarloErbr 1106型元素分析仪。所用试剂均为市售分析纯。薄层色谱所用硅胶GF254由青岛海洋化工厂生产。
1.2 实验步骤
1.2.1 1乙氧基2,3环氧丙烷(3)的合成
向装有温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入乙醇(100 mL)及三氟化硼乙醚 (1.0 mL，0.008 moL)，搅拌下缓慢升温。当反应液温度升至70 ℃，开始滴加环氧氯丙烷 (31.0 mL，0.4 moL)，并保持温度70 ℃。滴加结束后，继续70 ℃保温4 h。反应液降至室温， 然后加入质量分数30%的NaOH(72 g，0.54 moL)中，在室温下剧烈搅拌4 h。结束后，反应液用乙醚(3×100 mL)萃取3次;合并有机相，并用水洗至中性，用无水MgSO4干燥。滤去干燥剂，先常压下蒸干溶剂，得产品3(无色透明液体)26.7 g收率78%(文献[1]82%)。MS m/z: (M-1)101。