神经肽S与其受体对抑制药物成瘾的研究进展

来源:岁月联盟 作者:贺承光 芭芭拉鲁杰利 时间:2017-03-14
   [摘要]神经肽S(NPS)与其受体是一个最近定义的、具有生物活性的多肽物质,有调节压力与兴奋的作用。NPS在脑干中许多不同的部位表达,如在LC区域和臂旁核神经肽S与其同源G蛋白偶联低纳摩尔浓度受体激动剂,诱导细胞内Ca2t水平和cAMP水平。以此作为兴奋传递介质,神经肽S受体在脑中广泛表达,包括调节压力反映的区域,如夏下丘脑、丘脑、扁桃体和边缘皮层。我们知道神经肽S系统具有影响压力、觉醒、恐惧、焦虑、抑郁、学习与记忆、摄食与能量代谢、神经内分泌、免疫和抗氧化等生理病理过程。随着对神经肽S的进一步研究,发现它对于药物成瘾有一定的作用。通过条件大鼠地点喜好、酒精偏好和非酒精偏好高架十字迷宫、自我给药试验等测试,寻找神经肽S与成瘾抑制间的联系。
  [关键词]神经肽S 神经肽S受体 成瘾
  
  【Abstract】Neuropeptide S (NPS) is a recently identified bioactive peptide that modulates stress and arousal. NPS is expressed in a few discrete nuclei in the brainstem, such as the pericoerulear (locus coeruleus (LC)) area and the parabrachial nucleus.NPS activates its cognate G protein-coupled receptor at low nanomolar agonist concentrations and induces elevation of intracellular Ca2t and cAMP, therefore acting as an excitatory transmitter. The NPS receptor is widely expressed in the brain, including regions known to regulate stress responses such as hypothalamus, thalamus, amygdala and limbic cortex. We have recently reported that the NPS system can modulate stress responses and induce wakefulness and appetite control and thus might be a valuable target for development of a new class of drugs to treat anxiety disorders, Fear, anxiety, depression, learning and memory, feeding and energy metabolism, neuroendocrine, immune and anti-oxidation and many other important physiological and pathological processes. Following the research of NPS, The researchers found that have effects to addiction. In the Conditioned place preference, alcohol-preferring and non-preferring rats elevated plus maze, self-adminstration experiments. Finding the relationship between the NPS and addiction.
  【Key words】Neuropeptide S Neuropeptide S receptor addiction
  
  一、引言
  一个新的肽系统神经肽S已经被分离出来。神经肽S与Gs/Gq蛋白偶联受体结合以前被定义为GPR154,现被称为神经肽S受体。原位杂交脑切片显示神经肽S,主要表达一个先前未知的脑桥色素核,巴林顿核和臂旁核间的神经元群。在脑桥色素核和巴林顿核间的区域,神经肽S mRNA主要表达臂旁核区中的谷氨酸细胞,其表现是重叠的促肾上腺皮质激素释放因子阳性神经元。神经肽S受体mRNA通过中枢神经系统表达,在嗅觉结、杏仁复合体、下脚、外侧、内侧、下丘脑、腹内侧和丘脑室旁核发现很高含量。脑室内注射神经肽S引起神经肽S受体,发生了独特类型的反应作用,包括刺激增强活动能力。增加兴奋且抑制睡眠的各个阶段,还减少了试验中的焦虑。它作为一种兴奋因子行动组合被证实,在观察侧脑室注射神经肽S且刺激下丘脑、垂体、肾上腺轴(HPA)的活动,导致促肾上腺皮质激素和皮质酮血浆内分泌水平增加。我们所探讨的目的是神经肽S及其受体在何种条件下可以影响药物成瘾,对于酒精、药物、毒品产生的依赖起到抑制作用。
  二、神经肽S与神经肽S受体系统
  神经肽S:神经肽S的第一序列在人类中表达为“SFRNGVGTGMKKTSFQRAKS”,在N末端的氨基酸为丝氨酸,这种情况同样也在所有的动物中出现,命名为神经肽S。神经肽S序列在各种物种中高度保守,只在中间和末尾的一些位置可能有所变动。(而在N末端 Ser1-Phe2-Arg3-Asn4Gly5-Val6 Gly7在所有的物种中是完全相同的。这表明所有生物中这段蛋白质序列就是这个肽的作用核心。
  神经肽S前体是一个典型的神经肽前体,在序列开始和残基配对(Lys-Arg)含有一个疏水的肽信号。在神经肽S序列成熟前,ppNPS mRNA在脑中的表达显示了很有限的分布。所有的神经肽S表达在脑干后区域。理论上的三叉神经核,后上臂核存在青色区域。双标记原位杂交样本显示了大多数的神经肽S表达细胞,在青色区域是谷氨酸盐神经,少数的类胆碱不产生GABA,在三叉神经理论中,许多神经肽S表达神经元用谷氨酸酯作为神经传递质,最终,在后臂旁外侧核神经肽S正细胞共表达促肾上腺皮质激素调节因子(CRF)。神经肽S似乎是与兴奋神经传递质共表达,在此基础上,他被认为神经肽S,可能提供额外的兴奋加入兴奋神经元的突触后靶点。
  神经肽S受体:神经肽S受体,是我们知道的抗利尿剂激素受体相关受体。VRR1或者哮喘敏感性G蛋白偶联受体,是典型的G蛋白偶联受体。他只表现了对其他的肽受体同源稳定性。在重组NPSR受体细胞表达中,NPS刺激胞内钙水平,累积了CAMP。这表明,NPSRk可以通过Gq和Gs发信号给细胞加强兴奋性。许多有关人类神经肽S受体剪接和多发性信号核苷酸多态性的报道,最激烈的研究神经肽S受体同种型是h神经肽S受体 Asn17和 hNPSR,Ile107。这个受体多肽性是:从hNLPS 107受体显示相似的亲和连接,但神经肽S的能力高于h神经肽S受体 Asn107。此说法源于很多实验室在很多文献中使用(细胞内钙和cAMP积累)。除不同的细胞类型之外(HEK293 and CHO),提及的是大鼠和小鼠的神经肽S受体在107位置上含有Ile。但是,神经肽S受体的多态性受到病例生理影响的原理还没有弄清。用细节分析遗传学联接研究神经肽S受体位置在哮喘和精神病。

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