黄褐斑的治疗现状

        黄褐斑是一种常见的后天慢性难治性色素性皮肤病。主要特征是面部对称性色素过度沉着，为形状不规则,颜色淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片,无炎症表现及鳞屑，无明显自觉症状。皮损主要分布在前额、颞部、鼻部和颊部[1]。黄褐斑多见于育龄期妇女,男女比例约为1∶9[2]。病情可有季节性,常夏重冬轻。黄褐斑发病机理复杂,真正发病原因目前尚不十分清楚。多数学者认为与下列因素有关:遗传因素,紫外线照射,妊娠,雌激素,孕激素水平,血清铜含量,口服避孕药,内分泌失调,子宫卵巢疾病,甲、乙型肝炎,胆囊炎,激素治疗,酪氨酸功能障碍,化妆品,光敏性药物,氧自由基, 皮损区微生态改变，抗癫痫药及情绪波动等。在上述诸因素中内分泌失调、遗传和紫外线照射被认为是发病主要原因。黄褐斑几乎是所有种族共患疾病,但以居住在紫外线照射强烈地区的Ⅳ-Ⅵ型肤色的人,尤其以亚洲人和西班牙人为多[2,3]。由于黄褐斑不同程度的影响着人们的面部美观,给患者身心带来一定影响，临床治疗方法多样化，现将目前的黄褐斑治疗方法综述如下，以供参考：
        1、局部药物治疗
        1.1遮光剂：患者外出可以使用遮光的工具（如伞、太阳冒）或在曝光部位外涂宽光谱的遮光剂（如5%氧化锌霜和5%对氨基苯甲酸霜），减少紫外线直接照射在患处。遮光剂分为物理和化学遮光剂，它不但能遮挡阳光还能起到皮肤美容的功效。
        1.2脱色剂的使用：黑素的多少决定皮肤色素的深浅。目前应用最广泛、研究最多的治疗色素增加性疾病的药物是酪氨酸酶抑制剂。这是因为酪氨酸酶作为黑色素合成的关键酶,其异常过量表达可导致人体的色素沉着性疾病。酪氨酸酶的抑制剂主要是通过抑制酪氨酸酶的活性而达到抑制黑色素合成。它主要有含酚基化合物、黄酮类化合物、巯基化合物等[4]。
        1.2.1含酚基化合物: 羟基苯甲酸和羟基苯甲醛对酪氨酸酶均有明显的抑制作用3%-5%的氢醌酸又名对苯二酚，与酪氨酸酶的底物酪氨酸结构类似，竞争性抑制酪氨酸酶的活性，抑制酪氨酸转化为黑素，减少黑素的合成。它是目前公认最有效的治疗黄褐斑药物之一。最佳浓度为3%，最合适的赋形剂是水醇基质(等量的丙二醇和无水乙醇)。常用方法是2次/d外用, 8-10周[5]。副反应有接触性皮炎、外源性褐黄斑等[6]。目前常用的衍生物有: 3%氢醌单戊酸酯霜,本品是氢醌与戊酰氯在催化剂作用下酯化制得,性质较氢酸稳定,脱色力更强;对二酚单丙酸酯(MPHQ)是氢酸的一种脂肪酸酯,由氢醌和丙酸反应制得。此外,MPHQ在含水基质内非常稳定,有明显的脱色作用和抑制黑素细胞产生黑素颗粒的能力。熊果甙也是一种含酚基的化合物, 对酪氨酸酶也有抑制作用,虽然其抑制效应明显比羟基苯甲醛和羟基苯甲酸差,但由于其副作用较小,已作为增白剂添加入美白化妆品中，与全反式维甲酸连用效果较好。
        1.2.2黄酮类化合物：黄酮类化合物广泛存在于植物中,尤其是许多中药材中含量丰富。其中包括人们熟知的茶多酚(儿茶素)、大豆异黄酮(染料木素与黄豆甙)和来自柑橘的橙皮甙与柚甙等。黄酮具有多种药理作用,其中包括:抗氧化作用、消炎作用、抗癌和抗基因诱变作用。近年来,许多富含黄酮类物质的植物天然提取物(如银杏、甘草提取物)应用于化妆品中[4]。
        1.2.3巯基化合物：巯基化合物是酪氨酸酶独特的抑制剂,例如半胱氨酸、L-半胱氨酸二羧酸盐、半胱氨酰色氨酸等半胱氨酸衍生物等化合物都是酪氨酸酶的有效抑制剂N-乙酰-4-硫-半光胺基酚就是一种新型退色剂,治疗黄褐斑有极好的效果。4%水包油乳剂,每日2次,6个月后有满意的疗效,有效率达74%,且性质稳定,刺激性小,不引起永久性色素脱失。其机制可能是减少功能性黑素细胞的数量和减少黑素小体向角元细胞转运的量[6]。
        1.2.4壬二酸：是从卵圆形糠秕孢子菌培养液中分离出的二羟基酸。它既是酪氨酸酶的竞争性抑制剂,直接干扰黑素的生物合成,同时对过度活跃或异常的黑素细胞有选择性的细胞毒作用。通过破坏线粒体呼吸和细胞的DNA合成,而抑制酪氨酸酶的活性,减少黑素的生成,达到脱色素作用。20%壬二酸霜结合广谱遮光剂治疗表皮型和混和型黄褐斑,60%以上的患者有效,但疗程需6个月以上。有人认为壬二酸的疗效至少与氢醌制剂相当,而理化性质稳定,无明显副作用是其优点[7] 。其浓度在15%-20%时是人们可以耐受的,过敏反应和光毒反应很少发生,不良反应包括瘙痒、轻度的暂时性红斑、鳞屑和灼热感,这些不良反应症状通常2-4周可以消退且没有系统损害。
        1.2.5维甲酸：可抑制体外培养黑素瘤细胞的酪氨酸酶活性,阻止黑素向角质形成细胞的转运,减少角质形成细胞粘合度,增加药物渗透。0.1%维甲酸霜每晚使用1次,68%患者有明显改善,但疗程较长,约24周。表皮型效果明显,真皮型效差。副作用为轻至中度红斑、脱屑。可从低浓度起使用,逐渐增至1%,以免引起局部刺激[8]。
        1.2.6激素：一般观点认为激素不宜用于面部皮肤,因为容易导致局部皮肤萎缩、毛细血管扩张、毳毛增多和色素沉着。但是有国外文献报道,用0.01%的氟新诺龙联合氢醌和维甲酸治疗黄褐斑患者8周后,并未发生明显副作用[9]。激素与维A酸和氢醌联合外用,不仅见效早,且能有效抑制黑素的合成与分泌,减少黑素产生[9]。短期使用弱效激素联合维A酸和氢醌治疗黄褐斑是比较有效的治疗方法。
        1.2.7复合制剂： Taylor等采用0.05%维甲酸+4%氢醌+0. 01%氟轻松三联制剂治疗641例黄褐斑患者, 8周疗程结束时,色素完全消褪及75%消褪的患者分别为26.1%、70%,虽有轻微不良反应,但均可耐受[10];且疗效和安全性较长,可达1年。许建波等曾报道,用3%复方氢醌乳膏(氢醌、果酸、地塞米松)与斑必治(4%氢醌)相比较,治疗8周后,总有效率分别为83.33%和70.27%,差异有显著性[11]。由此可见,复方制剂有强化、协同、增效作用。
        1.2.8超氧化物歧化酶(SOD)霜：通过抑制和消除活性氧自由基的作用来减少黑素的形成。
        1.2.9金属硫蛋白(MT)：其分子量很小,对自由基有很强的清除能力。对黄褐斑患者来讲,外源性补充MT非常必要。它能够清除体内的自由基,防止脂质过氧化,使细胞尤其是细胞膜中的不饱和脂肪得以保护,从而起到保护细胞膜流动性、防止细胞衰老的作用,也能使丙二醛的产生减少,色素沉着减少。迄今为止,MT是清除自由基最强的蛋白质之一,它清除自由基的能力为SOD的1万倍以上,作为祛斑产品,有广泛的应用前景,是当今世界上较热门的研究课题。
        2  局部物理治疗
        2.1化学剥脱　雷琐辛：雷琐辛是儿茶酚的同质异构体,是早期应用于化学剥脱剂的药物之一。浓度为50%的雷琐辛可用于中、深层剥脱,治疗黄褐斑合并雀斑和日光性着色斑亦有效。羟乙酸:羟乙酸化学剥脱剂代表了一类安全有效的治疗面部色素沉着的方法,它已较广泛地用于治疗黄褐斑。用10%-15%的羟乙酸洗剂加2%氢醌可增强疗效。曲酸:当曲酸凝胶治疗黄褐斑无效时,可用曲酸化学剥脱剂,它由2%曲酸与3种羟基酸(水杨酸、柠檬酸、乳酸)组成。使用曲酸化学剥脱剂后发生皮肤干燥现象比羟基乙酸化学剥脱剂少。羟乙酸联合曲酸或羟乙酸联合氢醌治疗黄褐斑的色素沉着都有很好的疗效。缺点是曲酸制剂的刺激性比氢醌大。三氯乙酸:三氯乙酸为中深层剥脱剂的一个辅助用药,可用于治疗泛发性及持续性的黄褐斑。水杨酸:浓度为20%-30%的水杨酸化学剥脱剂也可治疗黄褐斑的色素沉着,这种剥脱剂可以间断2周使用。Grims[12]的研究表明,水杨酸化学剥脱剂对于改善黄褐斑和炎症后色素沉着有中等到显著的疗效。
        2.2超声波:用维生素C注射液、肤康宁霜、本草去斑灵霜均匀按摩,再用超声探头在皮肤作螺旋式移动治疗,每次20-25min,隔日1次, 10次为1个疗程。据丘雁等报道,采用超声波加不同比例的维生素C和维生素E进行超声波导入,经过2个月治疗,总有效率达到94%[13]。
        2.3冷冻:采用液氮、液氧、液氢等低沸点介质制造成表皮浅Ⅱ°冻伤,借助自愈新皮达到治疗目的,一般无不良反应,患者能耐受。
        2.4微晶换肤:其原理是用气泵把天然矿物“微晶体”通过管口嘴高速冲击表皮,使老化变质的表皮脱落,通过组织的自愈功能创造新的表皮,使皮肤变得白腻柔软和富有弹性。3-10d接受一次治疗, 8-10次为1个疗程。一般第3次治疗以后,皮肤即有明显改善。该技术尚未在临床上广泛应用,其确切效果应进一步验证。
        2.5磨削术:用磨头将表皮去一层而达到去色素的目的,易发生瘢痕、色素沉着等副作用。
        2.6光学治疗：铜蒸气激光、氩激光是利用选择性光热分解的原理,疗效不稳定。如设定的能量输出过高,则有产生色素减退、色素沉着和瘢痕的危险,现少用。脉冲CO2激光和2940nm的Er:YAG激光治疗过程中表皮和真皮上层受到损伤,术后有感染、色素沉着或减退、疤痕等风险,故术后应注意局部护理,避免阳光直射。
        强脉冲光,532nm倍频Nd:YAG激光,1064nm Q开关Nd: YAG激光，优点在于选择性破坏色素颗粒或色素细胞,而临近的正常细胞不被或较少被破坏,是目前治疗黄褐斑常用的手段之一[14]。刘洪波等[15]治疗黄褐斑90例,能量密度为20-26J/cm2,总有效率为56.7%.治疗结束后3-6个月对53例随访,有3例复发。黎宁等[16]治疗黄褐斑35例,能量密度为18-35J/cm,总有效率占71.4%。强脉冲光治疗黄褐斑应该重视治疗参数的设置。
        Q开关Nd : YAG激光,激光穿透皮肤的深度与激光的波长正相关,波长532 nm的激光在皮肤中穿透深度小,较为适合治疗分布于表皮及真皮浅层的色素病变; 1064 nm波长的激光在皮肤中穿透较深,故可用于祛除皮肤深层色素。王志刚等[17]使用532nm倍频Nd:YAG激光治疗黄褐斑102例,能量密度为5-10J/cm2,总有效率占88.4%。温景[18]对72例黄褐斑激光治疗和71例祛斑面膜治疗作为对照:对于浅棕色的黄褐斑予以532 nm倍频Nd :YAG激光治疗,能量密度1.5-6.0 J/cm2;对于深灰蓝色、棕黑色的黄褐斑予以1064nm Q开关的Nd:YAG激光治疗,能量密度3.0-12.0J/cm2,对照组采用超声波美容仪祛斑面膜倒膜疗法,经4个疗程治疗,激光治疗组总有效率为65.28%,而对照组总有效率为38.03%,两者总有效率比较有显著性差异(P<0.01)。
        2.7中药面膜外用:目前以中药为主的面膜治疗黄褐斑日渐成熟。猪苓、白芷、白薇、党参、紫草、丹参、马齿草、蔓荆子、山茱萸、乌梅、白鲜皮、白蒺黎等均有抑制酪氨酸酶活性的作用。特别是一种油溶性甘草提取物(LPT),其主要化学成分是光甘草定(10%-40%),它抑制酪氨酸酶活性的效果比氢醌大16倍,以0.1%的浓度,每天使用3次,连用4周,可明显亮洁皮肤。用甘草的提取物制成霜剂,外用治疗黄褐斑、老年斑均获显效。因此,可以预见在不久的将来,氢醌等一类脱色剂将被一种新的、很有前途的甘草制剂取代[19]。