载药固体脂质纳米粒的性质研究进展

                作者：李永吉，高佳翔，管庆霞

【摘要】  　　固体脂质纳米粒作为一种性能优良的新型药物传递系统，具有广阔的发展前景。文章以国内外具有代表性的论文为依据，对固体脂质纳米粒的理化性质及分析手段、释药规律进行分析、整理、归纳，为其进一步开发利用提供参考。

【关键词】  固体脂质纳米粒； 理化特性； 释药规律

　　固体脂质纳米粒(solid  lipid  nanoparticles，SLN)是20世纪90年代起发展起来以体内可生物降解的、固体的天然或合成类脂材为药物载体，将药物吸附或包裹于脂质核制成粒径约50～1 000 nm的亚微粒给药系统［1］。
   
　　因SLN是用具有生理相容性和生物可降解性的固体脂质为骨架材料所制成的纳米尺度的载药系统，所以具有独特的优点：有良好的生理相容性，能提高难溶性药物的溶解度；具有长效缓控释、靶向的作用；适合多种途径给药，如静脉注射、皮肤透皮、肺部、眼部等；有适合于工业大生产的生产方式［2］。因此，SLN不但综合了聚合物纳米粒物理稳定性高、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性的优势，又兼具了脂质体、乳剂的毒性低、能大规模生产等优点，是一种极具发展前景的新型给药系统。

　　1  固体脂质纳米粒基本组成
  
　　固体脂质纳米粒的主要由三大部分组成:

　　1.1  脂质如脂肪酸甘油脂类(包括三棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯等)，脂肪酸类(如硬脂酸、棕榈酸)，类固醇类（胆固醇）及蜡类（微晶石蜡、鲸蜡醇十六酸酯）等。
   
　　脂质对SLN的影响极其复杂，脂质分子链越长，油相粘度越高，得到的SLN粒径相应越大。采用单一的固体脂质，药物在其中的溶解能力有限，使用混合脂质时，特别是液态脂质，能提高药物的溶解度，破坏晶格排列，降低结晶度，提高载药量［3］。

　　1.2  乳化剂和助乳化剂如磷脂(包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂等)、泊洛沙姆、聚山梨酯、胆酸盐、四丁酚醛等。
   
　　乳化剂的选择和浓度对SLN的质量有很大影响。通常情况下，粒径随乳化剂用量增加而降低。与单一乳化剂相比，两种或多种双亲性物质的复配可以制备出物理稳定性更高，粒径更小的纳米给药系统［4］。

　　1.3  药物固体脂质纳米粒主要适合于亲脂性药物，也可将亲水性药物制成脂溶性强的前体药物后，再制备SLN。
   
　　目前的制备方法有很多，如高压匀质法［5，6］，微乳法［7］，溶剂乳化法［8］，薄膜—超声分散法［9，10］ ，高温乳化—低温固化法（李厚丽.槲皮素的服固体脂质纳米粒制剂的研究.山东大学硕士论文，2008），剂扩散法［11］，熔融超声法［12］等常用的制备方法。此外还可根据各方法的优缺点，将其配合使用。

　　2  固体脂质纳米粒的理化特性及分析手段

　　2.1  粒径大小，形态及Zeta电位的测定

　　2.1.1  粒径大小及分析手段粒径大小是SLN最重要的表征，粒径大小直接决定其用途，稳定性。因此其检测手段变得尤为重要。激光衍射(1aser diffraction，LD)和光子相关光谱(photon correlation spectroscopy，PCS)是日常检测SLN粒径最强大的手段，通常将二者联合起来使用。PCS是通过粒子移动所引起的散射光强度的波动程度来计算粒子大小，灵敏度较高，测量范围从几纳米到3 μm左右，因此测量的范围有限，对于大粒子则无法检测出。而LD的测量范围较广，一般适用于几个纳米到毫米级，主要通过测量粒子辐射时的衍射角来计算粒子大小。与PCS法相比，虽然LD测量范围较宽，但对小粒子的灵敏度不高。这两种方法对非球形颗粒的检测准确度都不能够保证。而近年发展起来的偏光强度差式散射法(PIDS)大大提高了LD测量小粒子特别是非球形粒子时的灵敏度和准确度［13］。

　　2.1.2  纳米粒的形态及分析手段SLN的外观形态一般采用透射电子显微镜(transmission electron microscopy，TEM)或扫描电子显微镜(scanning electron microscopy，SEM)照相后进行直观观察。方法是取敷有支撑网的铜网沾取少量已经稀释好的纳米混悬液在铜网上停留片刻，然后浸于磷钨酸染色剂中染色，用滤纸吸走多余的液体，自然干燥后置于电子显微镜下观察，拍照。因为钨为重金属，电子束不能穿透，所以未被染色的部分在电子显微镜下观察时呈浅色，被染色的部分在电子显微镜下观察时呈深色。成形的纳米粒一般为圆形或椭圆形，外观圆整。

　　2.1.3  Zeta电位及分析手段Zeta电位与纳米粒体系的稳定性密切相关，可以预测纳米粒体系的稳定性。一般来说，高Zeta电位体系由于电荷间的排斥作用，粒子不易发生聚集。使用空间稳定剂，溶液pH值的改变或稀释SLN分散体时，均会影响Zeta电位的值。Zeta电位仪通过测定样品在电场中的泳动速度来间接计算Zeta电位值，同时可得到样品的多分散指数值(PI)。一般来说，稳定的SLN水分散体系Zeta电位的绝对值在30mv左右。

　　2.2  结晶度和脂质多晶型分析脂质的结晶程度和多晶转变特征与药物的包封和释放速率紧密相关。SLN分散体系中通常包括多种晶型，按不同结晶形式可分为过冷态、α型、β’型、β型，并按上述顺序，热力学稳定性和脂质填充密度逐渐上升，药物包封率逐渐下降。在贮存过程中晶型发生转化，生成了大量的稳定晶型，晶型结构趋向于单一，导致体系黏度逐渐增大，使粒子表面积增加，而体系中的表面活性剂分子流动性差、浓度低，不足以覆盖新增的表面积，加之外界不稳定因素使粒子动能增加，粒子之间碰撞增多，粒子发生聚集长大而产生凝胶。减小粒径、加入乳化剂可长时间延迟脂质的结晶和多晶型转变。
   
　　其中差示扫描量(diferential scanning calorimetry，DSC)和X-线衍射法被广泛用于研究脂质形态。DSC是在程序控制温度下测量输给试样和参比物的功率差与温度关系的一种技术，实验数据是热转变温度和峰面积，应用于SLN的原理是脂质的晶型不同，则熔点不同，熔化焓也不同，用于测定脂质结晶度和各晶型的相变特征。此外，红外和拉曼分光光度法也可用于观测脂质结构特性和SLN分散体性质的检查［13］。

　　2.3  多种胶体结构的共存和动力学观察SLN分散体中通常存在多种胶体结构，如胶束、脂质体、混合胶束、过冷态、药物的纳米颗粒等。仅描述几种胶态是不足以表征胶态脂质分散体结构的，因为就药物的稳定性和药物的释放来说，胶态之间是动态变化，所以应对不同胶态分配过程的动力学进行深入研究。但由于它们的大小与SLN相似，如果使用灵敏度较低的PCS，在定性和定量方面都存在着一定的困难（聂庆.载药固体脂质纳米粒的制备及性质研究.同济大学硕士论文，2006）。核响应技术，核磁共振法(nuclear magnetic resonance，NMR)和电子自旋共振法(electron spin resonance，ESR)是研究胶体脂类分散系中纳米粒特性和动力学现象的有力工具,并在检测过程中不会破坏样品，可重复检测，具有较高的灵敏度，可同时检测各种不同的胶体结构，是用于观察SLN分散体动力学现象和检测胶体系统性质的有效手段［12］。