心肌缺血/再灌注无复流机制及中医学思考

【关键词】  心肌缺血/再灌注;无复流现象;络脉;中医学;综述

心肌缺血/再灌注(Ischemia/Reperfusion,I/R)主要有三大严重并发症,即恶性心律失常、心肌抑顿和无复流(NR),其中NR的发生对患者的远期预后有重要意义。NR是指急性心肌梗死(Acute Myocardia Infarction,AMI)患者经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention,PCI)或静脉溶栓,梗死的相关动脉(Infarction Relative Artery,IRA)再通后,排除病变部位急性闭塞、血栓、夹层、高度狭窄、心外膜血管痉挛等因素,冠状动脉前向血流减少(TIMI血流0～1级),其所支配的区域心肌组织无灌注或灌注不良[1]。目前对NR现象发生机制尚不完全清楚,若能明确NR现象的发生机制,对临床用药将有深远的指导作用,对改善AMI患者心功能及远期预后有重要的临床价值。

　　1 心肌无复流概述

　　1974年,Kloner在冠状动脉闭塞后再灌注的动物实验模型上观察到即使解除心外膜阻塞,心肌也很少或无血流灌注,这一结果被描述为NR现象。1985年,Schofer首先以双核素扫描技术发现NR也发生于人的AMI再灌注时。1986年,Bate报告冠状动脉造影时NR与梗塞动脉中异常的前向造影剂充盈缓慢相关联。此后,Wilson(1989年)、Pomerantz(1991年)、Feld(1992年)、Piana(1994年)、Abbo(1995年)、Ito(1996年)和Giris(2000年)等先后证实,NR现象发生于AMI、溶栓、PTCA和动脉消蚀技术(Debulking)后。最近,有文献报道,NR是发生于再灌注初始直到24、48 h逐渐发展的动态过程[2]。

　　2 关于心肌无复流分类

　　2001年,Eeckhout等[3]根据NR的具体特征,将其分为3类：①实验性NR,指实验条件下通过制作急性心肌I/R模型观察的NR,常用特异的心肌染料(如碳黑和硫黄素S)来显示无复流区,多位于心内膜下,即所谓解剖型NR;②心肌梗死再灌注NR,指AMI在药物和机械方法使冠状动脉再通的情况下产生的NR;③血管造影NR,是指常规PCI中所产生的NR,血管造影显示心肌梗死溶栓治疗临床试验(TIMI)血流低于3级但没有远端动脉阻塞的证据。这3种类型NR之间既有共同联系,又有特征性差别。

　　Galiuto[4]根据形态学和功能学研究将NR分为2类：①解剖型,指微血管解剖结构受到破坏,导致不可逆心肌细胞及成分损坏;②功能型,指开放的、解剖结构完整的微血管由于痉挛和(或)微栓塞而受损,具有动态时相性和可逆性。

　　3 引发无复流现象的相关因素

　　NR主要与缺血时间、缺血程度、梗死面积及再灌注时间的长短有关。缺血持续时间和症状开始至再灌注的时间是冠状动脉微循环功能障碍最强有力的决定因素,微循环功能的失调可以导致心肌组织水平再灌注失败,使心肌受损加重,从而增加NR发生的可能性。Reffelmann等[5]研究发现,NR区面积随再灌注开通时间的延长而增加。另外,临床研究显示,NR的发生与血管病变形态如几乎完全闭塞病变、血栓、钙化、长病变、PCI中球囊扩张压力、次数及时间关系密切。卢氏等[6]研究发现,血管直径>4 mm、弥漫性病变、病变血管处有血栓征象在PCI时均易出现NR现象。Iwakura等[7]临床研究表明,血糖水平是NR现象的独立预测因子,入院时血糖≥8.9 mmol/L的患者更容易发生NR。此外,NR的发生也与年龄、梗死前心绞痛、不稳定型心绞痛、心源性休克等有关。

　　4 无复流现象发生机制

　　NR现象是一个复杂的病理过程,它起始于缺血期,恶化于再灌注期,并以心肌微循环灌注障碍为病理核心,导致梗死区延展、左心室重构以及心功能降低等不良预后。有关NR发生原因和机制尚不明确,目前学术界公认的因素包括冠状动脉微血管内皮细胞肿胀、白细胞阻塞及渗透、红细胞停滞、血管外心肌细胞水肿坏死、毛细血管和内皮细胞完整性破坏及血小板激活、微栓塞等,这些因素导致微血管损伤和微循环障碍,从而引起NR发生[8]。

　　4.1 内皮损伤和心肌细胞水肿

　　杨氏等[9]认为,内皮受损使组织因子暴露,从而激活外源性凝血途径,导致血栓形成阻塞毛细血管;内皮损伤使前列环素I2生成减少,激活的血小板使血栓素A2(TXA2)生成增多,导致血管收缩、血栓形成。Reffelmann等[10]研究发现,电镜下NR区毛细血管内皮肿胀、突出甚至脱落,周边的坏死心肌压迫,使毛细血管及内皮细胞的完整性破坏可能是再灌注后即刻NR现象发生的最重要机制,属结构性NR。此时的NR对药物治疗无反应。由于局部心肌组织缺氧、酸性代谢产物堆积以及氧自由基作用,NR区毛细血管内皮细胞及心肌细胞肿胀,突出管腔,甚至脱落,形成栓塞。糖酵解产物增多导致渗透压改变,引起水钠潴留及心肌细胞水肿,压迫毛细血管床,使管腔狭窄。此外,NR区细胞挛缩亦能加剧微血管狭窄[7]。

　　4.2 微血管痉挛

　　微血管痉挛导致的NR属功能型NR,其原因包括：①球囊或支架对血管壁的扩张牵扯、血管再通后灌注压的突然增加以及球囊扩张对血流的阻断,诱发血管痉挛[11];②PCI使血栓碎裂和血小板脱颗粒,释放TXA2和5-羟色胺(5-HT)等缩血管因子,促进血栓形成,引起微血管痉挛[12];③三磷酸腺苷敏感性钾通道激活主要扩张小动脉,其功能抑制可导致冠状动脉痉挛[11];④I/R损伤使内皮细胞生成一氧化氮(NO)减少,血管舒张功能减弱,难以拮抗α-受体介导的肾上腺素收缩血管效应;⑤I/R使心脏交感神经兴奋,由α-受体介导可导致冠状动脉系统(包括0.1～0.3 mm的小动脉和<0.1 mm的微动脉)弥漫痉挛。

　　4.3 微血栓形成

　　血管中存在血栓或不稳定斑块,在球囊扩张或放置支架的过程中会被挤碎成为纤维碎片或微栓子,这种微栓子主要由脂质碎片、血小板、纤维蛋白复合物、泡沫细胞、胆固醇晶体以及血管壁的其他成分组成,造成远端血管的栓塞,引起慢复流或NR[13]。

　　Gawaz[12]研究表明,血小板和纤维蛋白原激活可导致NR现象,其主要机制包括：①纤维蛋白和血小板粘附聚集于毛细血管和小动脉入口,增加血粘度;②血管内皮损伤时,血小板激活粘附,在二磷酸腺苷、胶原组织、肾上腺素、凝血酶、TXA2、5-HT等物质作用下,血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体改变其构型,与纤维蛋白原二聚体的一端结合,形成微血栓阻塞血管;③激活的血小板释放多种趋化因子,加重炎症反应,促进氧自由基释放,进一步损伤血管内皮,促进微血栓形成。Warnholtz等[14]发现,去除血小板可明显缩小NR区域。临床应用血管扩张剂治疗NR无效,但抑制血小板活性可显著缩小新西兰大白兔NR范围[15],说明凝血因子聚集在NR发生机制中的重要作用。

　　4.4 白细胞趋化

　　研究发现,NR区可见大量白细胞聚集[6]。动物试验表明,NR的心肌组织表达大量粘附分子CD18,其介导中性粒细胞激活,激活的中性粒细胞变形能力差,易粘附和聚集阻塞毛细血管腔,导致微血管腔内白细胞栓塞;中性粒细胞激活后产生氧自由基、脱颗粒产物、血小板激活因子等,促进白细胞与内皮细胞及血小板相互作用,进一步加剧毛细血管内皮损伤,加重微血栓形成,导致心肌灌注不足[16]。用去除白细胞的血液实施再灌注,能有效预防或减轻NR,减少心肌梗死面积,提示白细胞聚集及其与内皮细胞、血小板间的相互作用,可能是产生NR的机制之一。但应强调的是,盐水灌注离体心脏也能显示NR区,所以,白细胞的作用可能只是加重NR,而不是其必要条件[7]。

　　4.5 氧自由基暴发

　　氧自由基暴发在心肌I/R损伤中起重要作用。研究表明,其暴发出现在再灌注后的1 min内,并在4～7 min内达峰值[17]。氧自由基可引起脂质过氧化,降低细胞膜流动性,增加细胞膜通透性,损伤细胞膜离子泵,引起细胞能量和离子稳态的异常,最终导致细胞损伤甚至死亡。在缺血缺氧情况下,氧自由基清除系统功能减弱或丧失,产生大量黄嘌呤氧化酶(XO)和次黄嘌呤,复灌开始后,随大量氧分子进入缺血心肌,XO催化次黄嘌呤转变成黄嘌呤的过程,会产生大量氧自由基,超过抗氧化防御系统的清除能力,即导致细胞结构和功能损伤[18]。