围手术期药物过敏反应

【关键词】  过敏反应；手术期间；麻醉；讲座
　手术病人在围手术期要接触许多外来物质,包括药物、血及血制品、造影剂、乳胶等，接触这些物质后可能发生各种不良反应。药物不良反应包括副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、特异质反应及变态反应。其中药物过敏反应较为多见，严重者可危及生命。自上世纪70年代以来，手术中过敏反应的报道增多，在法国为1/6 500次麻醉，在澳大利亚为1/10 000次麻醉。1992年法国的一项调查分析显示，发生在麻醉中的1 585例过敏样休克病例中，诊断为过敏反应者约占60%，主要为肌松药(70.0%)所致，其次是乳胶制品(12.6%)，局麻药所致者占0.6%。英国每年有100～300例病人死亡是由麻醉中过敏反应引起。欧洲近年的报道显示，围手术期药物诱导的过敏反应发生率为 1/2 700。近年来，药物过敏反应的发生率呈逐渐升高的趋势，主要与病人多次反复用药及药物间的交叉反应有关，新药的不断出现、药物种类增多也是原因之一。药物过敏反应是药物发展及临床用药过程中的重要议题。然而目前在临床前阶段还无法准确预测新药是否能在人体引起过敏反应。因此，了解药物过敏反应的表现、引起过敏反应的药物种类并掌握其对策十分必要。
　　1  过敏反应相关概念
　　1.1  超敏反应
    
　　新版本的免疫学将变态反应称为“超敏反应”，是指机体受到某些抗原刺激时，出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答。变态反应分为四型：其中Ⅰ型称“过敏反应”，Ⅱ型称“细胞毒性反应”，Ⅲ型称“免疫复合物型变态反应”，Ⅳ型为抗原诱导的一种细胞性免疫应答。
    
　　机体对药物不正常的免疫反应为药物诱导变态反应，一般是药物作为半抗原与体内蛋白结合为抗原后发生的免疫反应。药物可以引起上述四种类型的变态反应，但在围手术期以过敏反应最常见，后三种类型为非IgE介导的变态反应。当然，在同一病人中发生变态反应可能包含一种以上的机制。
　　1.2  过敏反应
    
　　过敏反应为Ⅰ型变态反应，由于其发生快，消退亦快，因此又称速发型变态反应。其由特异性速发型IgE抗体介导产生，内外源性变应原刺激机体单核吞噬细胞系统引起浆细胞反应，产生IgE抗体，IgE分子附着于肥大细胞或嗜碱性粒细胞的IgE受体，使机体处于致敏状态，当机体再次接触同种变应原时，附着于肥大细胞的IgE与特异性变应原桥联，激发相关细胞释放过敏递质（组胺、缓激肽、慢反应物质等），从而触发整个变态反应，产生以血管扩张、毛细血管通透性增加、平滑肌收缩和嗜酸性粒细胞浸润为主要特征的病理改变。其临床征候群包括：呼吸系统的支气管痉挛和上呼吸道水肿；心血管系统的血管扩张和毛细血管通透性增加引起的低血压，甚至过敏性休克；以及皮肤的荨麻疹等。
    
　　近年来对过敏性休克的研究表明，血管舒张物质的不适当激活是导致血管舒张性休克的主要机制，包括NO合成失调和代谢性酸中毒激活血管平滑肌质膜上的钾离子通道，产生超极化，阻止钾离子进入细胞，导致过敏反应中的低血压和血管扩张持续发生，对儿茶酚胺的反应也极差。其主要特征是：①反应发生快，消退也快；②常引起生理功能紊乱，几乎不发生严重的组织细胞损伤；③具有明显个体差异和遗传背景。药物引起的变态反应主要是过敏反应，具有药物特异性，不是药物自身的药理作用或毒性作用的结果，往往与药物剂量无关。
　　1.3  类过敏反应
    
　　又称非免疫性组胺释放，由药物直接刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺，其发生机制是非免疫性的，无免疫系统参与，勿需事先致敏或有特异性抗体存在，而是由化学性或药理性介导，首次用药即可发生与过敏反应类似的表现，具有剂量依赖性，因此不属于变态反应。但其临床表现与变态反应相同，其主要的易发因素与遗传有关，临床麻醉中易诱发类过敏反应的药物有筒箭毒碱、琥珀胆碱、硫代巴比妥、阿片类及丙泊酚等。类过敏反应时组胺释放的多少与药物的剂量及注射速度有关，快速静脉注射比缓慢静脉滴注更易激起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒。
　　1.4  高敏反应
    
　　并不属于药物变态反应，而是由于病人个体对局麻药的耐受有很大差别，当应用小剂量或其用量低于常用量时，病人就有可能发生毒性反应。
　　2  药物过敏反应的发生因素
    
　　药物过敏反应的发生与药物和机体两方面有关，其中前者作为致敏物质可能是药物本身，也可能是药物中的杂质或药物的代谢产物。
　　2.1  药物
　　2.1.1  完全抗原的形成  某些药物本身为大分子物质如蛋白质或肽类激素、高分子右旋糖酐等，它们既具有免疫原性，又具有免疫反应性。免疫原性是指它们能刺激免疫系统产生特异性免疫应答；免疫反应性是指它们能与特异性免疫应答产生的抗体或致敏T淋巴细胞发生反应。
    
　　然而，大多数药物是小分子物质（相对分子质量小于1 000），它们仅具有免疫反应性，而不具备免疫原性，所以属于半抗原。这些小分子的药物作为半抗原进入机体后，药物或其代谢物与生物大分子载体如蛋白质发生不可逆结合，形成共价结合的全抗原，从而具有免疫原性。生物大分子载体是机体的蛋白质，免疫系统对 “自身”蛋白质不引起免疫应答，当半抗原与体内的蛋白质不可逆结合，成为“非己”物质，才能被免疫细胞识别，激发免疫应答。例如青霉素的代谢物（青霉噻唑酸）与机体蛋白质结合形成半抗原载体复合物，从而使机体对青霉素发生过敏反应。
　　2.1.2  药物本身的质量  药物的质量直接影响着过敏反应的发生率，药物质量越高越不易发生过敏反应。药物在生成、分装过程中的各个环节的条件（如温度、湿度、包装容器的密封度等）控制不严格都会影响药物的质量，造成不同批号的产品杂质含量不同。如易发生青霉素过敏反应的抗原决定簇代谢物青霉噻唑是在青霉素发酵过程中产生的，如使成品中杂质减少，过敏反应的发生率就会降低。
　　2.1.3  药物暴露的程度和给药途径  局部用药发生过敏反应的概率较高。而在全身用药中，注射比口服发生过敏反应更严重。
　　2.2  机体方面
　　2.2.1  遗传因素  过敏性体质者的药物过敏反应发生率要高于正常人。过敏性体质与遗传性分泌型IgA缺乏有关，胃肠道、呼吸道等的外分泌液中分泌型IgA缺乏或减少，这些器官的黏膜易被各种微生物损害，消化道黏膜通透性增高使未经消化或消化不全的食物蛋白质等过敏原进入机体，引起过敏反应。
　　2.2.2  自身因素  例如：①副交感神经兴奋释放出大量乙酰胆碱，如缺乏足够的胆碱酯酶，则容易发生过敏反应；②内分泌失调，体内各种激素间的平衡都能导致机体反应性的改变；③某些感染病人易发生过敏反应，如艾滋病病人对磺胺甲唑有很高的过敏反应率。
　　3  麻醉中易致过敏反应的药物
　　3.1  静脉麻醉药
    
　　临床使用的静脉麻醉药几乎都可引起过敏反应或类过敏反应，只是发生率不同，有的与其溶剂有关。①硫喷妥钠：可引起过敏反应和类过敏反应，即直接诱发组胺释放作用，有报道其发生率为1/（20 000～3 000），死亡率为10%～15%。两者的鉴别诊断除根据过去的用药史以外，后者的血清中IgE抗体浓度无变化。②依托咪酯和苯二氮类：不引起组胺释放，被称为 “免疫学安全”诱导药，在300万多次用药中未发生严重过敏反应，即使发生也仅为皮肤潮红和荨麻疹，无呼吸、循环系统症状，发生率为1/7 000。故认为适用于有特异性和有麻醉药类过敏反应的高危人群。③异丙酚：引起过敏反应的主要原因是其结构中的苯环和异丙基团与体内所产生的IgE抗体作用，因其他很多药物也含有苯环和异丙基团，异丙酚可与其他药物（包括肌松药）有交叉过敏现象。④氯胺酮：极少引起严重过敏反应，即使发生也仅为皮肤反应，可能是类过敏反应。
　　3.2  麻醉性镇痛药
    
　　吗啡的组胺释放可达100%，静脉注射后常见皮肤潮红和荨麻疹，系直接刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺所致，因此属于类过敏反应。芬太尼不引起组胺释放，极少引起过敏反应；舒芬太尼和阿芬太尼可发生类过敏反应。哌替啶有引起过敏反应的报道。
　　3.3  局部麻醉药
    
　　局部麻醉药的不良反应包括毒性反应、变态反应和高敏反应等，但所有不良反应中属免疫反应的仅占1%～2%。而更常见的原因是用药过量中毒、局麻药误入血管内或加入肾上腺素过量所引起的反应。酯类局麻药普鲁卡因较易引起过敏反应，这与其分解代谢产物氨苯甲酸具有高度抗原性有关。另外，局麻药溶液中含的保存剂（抑菌作用），如对羧基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，其化学结构与对氨苯甲酸相似，故可形成半抗原而产生特异性IgE抗体。
　　3.4  肌肉松弛药
    
　　几乎所有的肌肉松弛药都可能诱发肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺，引起类过敏或过敏反应。其发生率箭毒约为70%，琥珀胆碱约为40%，维库溴铵约为37%，阿曲库铵约为6.8%，泮库溴铵相对较低。肌肉松弛药的过敏或类过敏反应多存在交叉反应，即病人对一种肌肉松弛药过敏时，对另一种也可能过敏，这与它们之间的化学结构类似有关。
　　3.5  抗过敏药物
    
　　如异丙嗪、糖皮质激素、肾上腺素，糖皮质激素类药物是临床常用的免疫抑制剂，也常用于抗过敏治疗，但其引起过敏反应的报道日益增多，包括皮疹、血管神经性水肿甚至过敏性休克。钙剂是用于抗过敏治疗的重要辅助药物，但也有引起过敏性休克的报道。
　　3.6  生物制剂
    
　　源于人血的各种制剂，如清蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原复合物等；动物源性的生物制剂，如抑肽酶、鱼精蛋白、凝血酶、明胶血浆代用品等。在血型相同、交叉配血试验阴性的输血病例中，约有3%可出现非溶血性变态反应，与病人的过敏体质有关。
　　3.7  抗菌药物
    
　　青霉素的过敏反应最常见，无青霉素过敏史者发生率为1%～10%，而有青霉素过敏史者发生率可增加4～6倍。其致死率为1/（5～10）万。头孢菌素与青霉素存在交叉过敏现象。磺胺类药物引起过敏反应的发生率也较高。
　　4  药物过敏反应的临床表现及诊断
　　4.1  药物过敏反应的临床表现
    
　　药物诱发的过敏反应多表现为突然发作，用药30 min内达最严重程度，症状和体征多种多样，轻重不一，但各种表现发生的频率顺序基本一致，即皮肤改变、循环改变及呼吸系统的改变。