灯盏花素治疗心血管疾病基础研究近况

【关键词】  灯盏花素；心血管疾病；基础研究；综述

心血管疾病给患者健康造成严重威胁,也给社会带来沉重负担。如何降低心血管疾病,特别是冠心病、高血压病的发病率、致残率和病死率,已成为社会、政府关注的焦点。

　　灯盏花又名灯盏细辛,系菊科植物短葶飞蓬的干燥全草,主产于我国云南,以及广东、广西、湖南、贵州、四川等地。其性味甘、温,具有散寒解表、祛风除湿、活络止痛的作用,临床现主要用于治疗心血管疾病。近年来,随着灯盏花素(breviscapine,BRE)在临床中的广泛应用,其作用引起了研究者们的密切关注,并在预防和治疗心血管疾病中得到越来越多专家和学者的重视与肯定。笔者现就其在心血管疾病治疗的基础研究方面综述如下。

　　1  药理学研究

　　1.1  对血流动力学及血液流变学的影响

　　血液粘滞度是决定血流阻力的重要因素,其升高可引起血液流动减慢,大量脂质、脱落细胞容易沉积在血管内膜上,血中纤维蛋白、血小板易于聚集,使血管腔狭窄,形成血栓。研究BRE对高粘滞血症并血脂异常患者血流动力学和血脂影响的过程中发现,治疗前后除红细胞比容外,血液粘度、血浆粘度、凝血因子Ⅰ、血小板聚集率等指标经自身对照t检验,差异均具有统计学意义[1]。对慢性肺源性心脏病患者应用BRE后,患者血浆粘度及全血高、低切粘度明显降低[2]。BRE可有效降低高血压病患者的血液粘滞度,减少血栓形成和心血管阻塞事件的发生率[3]。通过临床观察38例高粘滞血症患者静滴灯盏花素注射液对血液流变学各项指标的影响,发现全血粘度和血浆粘度明显下降[4]。与此同时,也有学者在BRE的不同剂型及不同作用时间方面展开了探讨[5-6]。

　　1.2  对凝血功能的影响

　　凝血时间(CT)和凝血酶原时间(PT)分别反映内凝和外凝系统的功能状况,而BRE对凝血功能的影响体现在其对内源和外源凝血过程的双重作用上。BRE的抗凝血作用是通过影响血小板第3因子(PF3)和凝血因子V而实现的,并能显著提高纤溶活性。BRE能显著延长CT、PT、抑制PF3和缩短优球蛋白溶解时间(ELT),这表明,BRE参与了内外两种凝血过程[7]。血小板激活时,原存在于血小板内CD63及CD62p,随着活化血小板脱颗粒发生异位,并在血小板膜表面表达成为活化血小板的分子标志物。林氏等[8]认为,血小板激活在冠心病的发病中起了重要的作用,通过动态观察CD63、CD62p等指标的变化,可能对监测冠心病患者病情变化具有一定的意义。有学者认为,血栓形成不仅涉及血小板的功能和数量,而且要考虑到包括血小板、白细胞及内皮细胞等多细胞间相互作用,有必要从多细胞多因子角度去探讨血栓的形成与发展[9]。

　　1.3  抗心肌缺血再灌注损伤

　　心肌缺血再灌注损伤(MIR)是指心肌缺血持续一段时间后重新恢复血液灌注,心肌的结构损伤和功能障碍加重的现象。氧自由基损伤、细胞内钙超载及能量代谢障碍等是MIR的重要病理生理机制。观察BRE对缺血再灌注离体兔心脏冠脉流量、肌酸激酶(CK)、乳酸脱氧酶(LDH)含量和心脏组织病理学的影响发现,BRE可明显增加缺血再灌后冠脉流量,减少心肌细胞内CK、LDH的漏出,对抗心肌组织病理学改变,对缺血再灌注损伤心肌具有保护作用[10]。另有报道指出,在MIR过程中,胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、细胞间粘附因子-1(ICAM-1)起到了关键性的作用。其中,IGF-1发挥对MIR损伤心肌的保护作用；AngⅡ作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的主要介质,在MIR发生中亦起重要作用。心肌缺血时,局部AngⅡ增多,促进血管收缩及痉挛,导致并加重心肌缺血。ICAM-1是一种很强的蛋白类致损因子,在MIR时心肌细胞膜表面ICAM-1量可成倍增加。BRE可通过减少ICAM-1蛋白表达,起到心肌保护作用[11]。

　　1.4  抑制血管平滑肌细胞增殖

　　动脉粥样硬化是心血管疾病的主要原因,其细胞学实质之一,则是血管平滑肌细胞的异常增殖及由中膜层向内膜层迁移,同时产生过量的细胞外基质,导致纤维组织增生,最终形成斑块或血栓。用胎牛血清刺激体外培养的兔血管平滑肌细胞使其快速增殖生长,加入不同浓度的BRE作用一定时间后,发现BRE能明显抑制血管平滑肌细胞增殖,并改变细胞的超微结构,包括使细胞电子密度增大,部分胞膜断裂,粗面内质网和高尔基体呈空泡状扩张,部分线粒体呈凝固性变化、嵴减少或消失、或呈凝固性坏死。BRE还以浓度依赖方式减少S期细胞,阻滞细胞于G0/Gl期,并下调核因子κB活性,提示BRE具有抗动脉粥样硬化的作用[12]。

　　1.5  清除氧自由基、抗氧化作用

　　氧自由基可使细胞膜产生脂质过氧化反应,从而引起膜结构和功能改变。冠心病患者因心肌处于慢性缺血状态,组织缺氧,心肌中的超氧化物歧化酶(SOD)活性下降,氧自由基生成增多,导致血浆中脂质过氧化物(LPO)增高,同时又使SOD消耗增多。血栓素A2(TXA2)和前列环素(PGI2)是一对作用相反的花生四烯酸衍生物,其代谢产物血栓素B2(TXB2)是血小板聚集剂,而PGI2是血小板聚集抑制剂,也是有效的扩张血管物质。应用BRE治疗冠心病患者后,LPO和TXB2明显降低,而SOD和6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)明显升高,BRE具有抗氧化作用,并能清除氧自由基,发挥对心肌的保护作用[13]。陈氏[14]采用黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统、过氧化氢(H2O2)注射及紫外线(UV)照射,同时观察BRE的干预作用,发现BRE对这3种方法引起的硫代巴比妥酸反应物(TBARS)生成具有明显的抑制作用,其作用呈剂量依赖性。另有研究证实,BRE能够抑制大鼠线粒体脂质过氧化的作用,其机理主要是抑制由Fe2+诱导产生的活性氧,即抑制-OH的产生,防止线粒体膜的氧化[15]。

　　1.6  对血管内皮功能的影响

　　动脉粥样硬化形成的损伤-反应学说认为,“损伤”发生于动脉壁上特殊位置,即内皮细胞。其病因不仅包括修饰的脂蛋白,还包括病毒及其他微生物。内皮损伤可引起内皮功能紊乱,如干扰内膜的渗透屏障作用、改变内皮表面抗血栓形成的特性、增加内膜的促凝血特性、增加血管收缩因子或扩张因子的释放。陈氏等[16]研究了BRE治疗不稳定性心绞痛(UA)的临床疗效及对患者血浆内皮素的影响。结果表明,BRE可降低UA患者的内皮损伤,有较好的保护作用,对UA有明显疗效。

　　2  对心血管系统的作用

　　2.1  对心室重塑、血管重构的影响

　　BRE能使自发性高血压大鼠左心室肥厚不同程度减轻,明显改善心肌细胞肥大、变性,使胶原容积分数(CVF)降低,逆转心室重构[17]。李氏等[18]研究了BRE对自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡和心室重塑的作用和机制,发现BRE能显著降低左心室重/体质量指数、改善心肌细胞超微结构、降低心肌细胞Bcl-2基因蛋白表达和心肌细胞膜蛋白激酶C(PKC)活性,增加心肌细胞Bax基因蛋白表达和促进心肌细胞凋亡,表明BRE能显著逆转自发性高血压心室重塑,具有心脏保护作用。