浅谈中药新药临床及药学研究用样品的质量控制
【关键词】 中药新药；研究用样品；质量控制
中药新药的临床试验及药学研究涉及多方面的内容,需进行大量的试验研究。通过这些研究获得试验数据,以探索、了解和确认药品的安全性、有效性和质量可控性。对研究用样品进行良好的质量控制,用质量均一的样品进行研究是正确认识药品安全性、有效性、质量可控性的前提,也有利于对试验过程中出现的问题进行分析。笔者对目前中药新药的临床试验及药学研究用样品在质量控制方面的注意事项进行初步分析和讨论,供同行参考。
1 临床试验用样品的质量控制
临床试验一般应采用生产规模的样品；对于有效成分或有效部位制成的制剂,可采用中试或中试以上规模的样品[1]。临床试验所用样品与临床前的药效毒理研究用样品相比,药用物质基础应变化不大。在不同分期的临床试验中,所用样品的质量原则上应基本一致,并与以后大生产样品的质量基本一致。
1.1 样品的制备
1.1.1 Ⅰ期临床试验
按法规要求,应进行Ⅰ期临床试验的主要有以下几种情形：①处方中含有毒性药材或无法定标准的原料；②非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等临床安全性担忧；③有效成分制剂；④新的中药注射剂[2]。这些新药往往缺少人用历史的参考或具有安全性担忧,需要对新药的耐受性进行探索性研究。虽然Ⅰ期临床试验的时间较早,制剂成型等工艺的细节还有可能随着生产规模的放大而调整,但所用样品的工艺路线及关键工艺参数应与大生产一致。
1.1.2 Ⅱ期临床试验
Ⅱ期临床试验用样品的生产工艺、工艺参数及制剂处方应与大生产基本一致。为了满足Ⅱ期临床试验探索给药剂量的需要,可以制备多个规格(含生药量不同)的样品,并对多个规格的样品进行相应研究,如成型工艺研究、加速稳定性考察等。对传统复方制剂而言,有一定的临床应用背景及中医理论指导,其剂量的确定有一定的依据。但对于有效成分及有效部位新药而言,Ⅱ期临床试验的目的就是探索最佳给药剂量、适用人群及给药方案等,往往需要采用含药量不同的多种规格样品进行剂量探索研究。目前申请临床试验的中药新药大多仅有一个规格,有时难以满足临床试验剂量探索的需要。此外,由于不同批次中药制剂的质量有一定的波动,如能采用多批次产品分别进行临床试验,可以考察制剂质量波动对临床安全性及有效性的影响。
1.1.3 Ⅲ期临床试验
该期临床试验是确证性的研究,Ⅲ期临床试验用样品的生产工艺、工艺参数及制剂处方均应与大生产完全一致。应该在生产工艺完全确定后,在与大生产一致的条件下生产,以保证Ⅲ期临床试验的结果能够准确反映大生产样品的安全性及有效性。制备Ⅲ期临床试验用样品的工艺路线及工艺参数等如需调整,应进行相应的研究,并按补充申请申报。
1.2 样品的检验
临床试验用样品的质量影响到用药的安全有效,需加强检验,保证质量。资料显示,某新药在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的过程中,采用了不同批次的样品,虽然Ⅱ期临床试验未发现不良反应,但Ⅲ期临床试验中出现了较严重的不良反应,经分析,发现Ⅲ期临床用样品的指标成分含量显著高于Ⅱ期临床试验用样品,不能排除因样品中某些成分含量过高而带来安全性问题的可能[3]。临床试验中发现不良反应时,还应对临床试验用样品与毒理研究用样品的质量进行比较分析。不同分期的临床试验采用不同批号样品的,需在开始临床试验前,对样品质量的一致性进行评估。临床试验的不同阶段以及多个中心之间所用样品的质量应保持基本一致,并详细说明样品的批号、制备工艺、原辅料、样品检验结果等。
1.3 样品的稳定性
当新药需要分阶段进行探索性临床试验时,可以用较短时间的稳定性考察结果为临床用样品的稳定性提供参考。如临床用药周期为1周,完成Ⅱ期临床试验阶段性目标所需时间为3个月,可以用1个月的加速稳定性或3个月的长期稳定性考察数据支持规定包装及贮存条件下3个月的有效期。此外,建议根据稳定性影响因素试验结果选择合适的包装材料及贮存条件。当临床试验周期较长时,应关注样品的有效期是否符合要求。
1.4 常见问题
新药临床试验中与样品有关的常见问题有：①样品的制备工艺与生产不一致,临床试验难以反映生产样品的安全性及有效性；②不同期临床试验或不同中心临床试验用样品的质量差异过大,给临床疗效及安全性的评价带来困难；③临床试验用样品超出有效期；④安慰剂与试验药品的外观性状相差较大,难以有效实施双盲；⑤未根据临床试验需要制备多种供选择的规格。
1.5 其他
临床试验经常用到安慰剂,理想的安慰剂应在人体感观能够感受到的性状方面尽可能与研究药品一致。有人对中药临床试验对照用安慰剂的生产工艺及质量标准进行了研究[4]。利用草药粉、药用辅料及食品添加剂等制成与受试药物具有相似感官特征的安慰剂,并建立了一套评估系统,检测其形状、溶解性、颜色等,并按事先设定的标准对其味觉等感官特征进行测评,以保证盲法的成功实施。安慰剂制备时需慎重选择所用添加剂及辅料的种类,避免对药品生物活性研究的干扰。
2 药学研究用样品的质量控制
样品制备是药学研究的重要内容,包括工艺路线、方法、参数的研究,以及原辅料质量控制和稳定性考察,药学研究还需要考察放大规模后工艺的可行性等。