吸入麻醉药镇痛、催眠作用受体机制研究进展
【摘要】 镇痛、催眠作用是吸入麻醉药最基本、最重要的作用，其作用机制较为复杂，可能与NMDA、GABA、甘氨酸受体，α-氨基羟甲基口恶唑丙酸(AMPA)、神经元烟碱受体及γ-羟基丁酸(GHB)受体等有关，此外还可能涉及其他机制，现就吸入麻醉药镇痛、催眠作用与上述受体的关系作一综述。
【关键词】 吸入麻醉药;催眠;镇痛;受体;机制
吸入麻醉药由于诱导和苏醒迅速，麻醉可控性好而在临床广泛应用，但是其麻醉作用的确切机制目前尚不清楚[1-2]。近年来，许多离体研究结果显示，其作用机制可能涉及细胞膜、多种受体、离子通道及神经递质[3-5]，但确切机制远未阐明。全身麻醉包括镇痛、催眠、意识消失、认知障碍、肌松、抑制异常应激反应等诸多方面[6]，而催眠、镇痛作用是其诸多作用中最基本、最重要的作用。本文总结了吸入麻醉药镇痛、催眠作用与NMDA、GABA、GHB、甘氨酸受体、AMPA及神经元烟碱受体的关系。
1 NMDA受体
N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-as partate，NMDA)受体是中枢神经系统内重要的兴奋性氨基酸受体，与疼痛、镇痛、睡眠、全身麻醉等有关。NMDA受体属于配体门控型离子通道的超家族成员，是一种独特的双重门控通道，既受膜电位控制也受其他神经递质控制。
Stabernack等[7]研究发现，鞘内注射 NMDA受体拮抗剂 MK801能使异氟烷的肺泡气最低有效浓度 (minimum alveolar concentration,MAC,可反映吸入麻醉药的镇痛作用强度)下降约 65%，并且发现MAC下降的程度与脊髓中MK801的浓度呈正相关。大鼠鞘内注射NMDA受体拮抗剂AP5 10 mg能使七氟醚的MAC下降25.8%左右;鞘内注射NMDA受体拮抗CGS19755能使氟烷的 MAC下降约80%。提示脊髓的NMDA受体参与了全麻药镇痛作用的调制过程。而我室杭黎华等[8]通过在体行为学实验研究发现，不同剂量NMDA经鞘内给药，对给予吸入麻醉药小鼠的翻正反射恢复时间(reflex time,RT)却没有影响，提示NMDA受体并非吸入麻醉药催眠作用的主要靶位。在醋酸扭体实验中发现，NMDA可拮抗吸入麻醉药的镇痛作用。我室王瑞明等[9]也发现NMDA受体甘氨酸位点主要参与异氟烷对热、急性化学刺激的镇痛作用。这些均提示脊髓的NMDA受体是吸入麻醉药镇痛作用的重要靶位。
2 GABAA受体
γ-氨基丁酸 (gamma-aminobutyric acid, GABA)是中枢神经系统中最重要的抑制性递质。GABA受体分为GABAA、GABAB、GABAC 3种亚型,其中GABAA亚型与麻醉的关系最为密切。GABA受体不仅能被GABA及其变构体激活，同时也受多种全身麻醉药的间接调节或直接激活。当剂量增大时，这些麻醉药能完全模拟GABA诱导的抑制性效应，表明中枢GABA系统在全身麻醉药的作用中起着重要作用。该受体被广泛认为是多种全身麻醉药的作用靶点。
一般认为GABAA受体是丙泊酚主要作用靶位之一。丙泊酚可以增强GABA介导的单离子通道和全细胞电流，也可以不依赖于GABA而直接激活GABAA受体。王擒云等[10]采用热板法和甲醛实验研究发现，在中脑导水管周围灰质腹外侧区(ventrolateral portion of the periaqueductal graymatter, vlPAG)微量注射丙泊酚产生明显的痛敏作用，此作用可被相同部位微量注射GABAA受体的竞争性拮抗剂荷包牡丹碱 (bicuculline，Bic)部分拮抗;用免疫组化方法研究发现，丙泊酚vlPAG微量注射使甲醛引起的脊髓背角各层Fos免疫反应样神经元(Fos-like immunoreactivity, FLI)阳性细胞数明显增多,荷包牡丹碱vlPAG微量注射可部分拮抗这一作用，因此推测丙泊酚在大鼠vlPAG产生的痛敏作用部分由位于脊髓上的内源性痛觉下行抑制系统中GABAA受体介导。用膜片钳全细胞记录发现，异氟醚可增强小鼠小脑蒲肯野神经元GABA激活的Cl-内流[11]。安氟醚可增强蒲肯野神经元介导的电流并导致细胞膜超极化，此作用可被Bic拮抗[12]。
但我室颜梅等[13]在建立良好的小鼠催眠、镇痛模型的基础上，将一叶秋碱(securinine, Se)和Bic作为工具药，体探讨了小鼠催眠、镇痛的机制是否与GABAA受体有关。结果发现，给予足够剂量的Se和Bic对模型小鼠的睡眠、痛阈均无明显影响。我们以前的工作也表明Se和Bic不能拮抗静脉麻醉药的催眠作用[14]，靳艳卿等[15]也用大鼠证实Bic对异氟醚催眠、镇痛无明显影响。离体实验与在体实验不吻合的原因可能是：脑内存在复杂的神经网络，麻醉药的全麻作用的机制涉及中枢神经系统的多个水平、多个部位和多种机制。离体实验仅观察了某一核团、某种细胞的单一机制。此外，在体实验同时受神经、体液、内分泌等诸多因素调节等。
3 GHB受体
γ-羟基丁酸(gamma-hydroxybutyric acid，GHB)是脑内的内源性化合物，主要合成于GABA。脑内GHB以Ca2+依赖方式释放并存在Na+依赖性摄取系统。GHB具有两种不同亲和力的特异性受体，其中高亲和力受体仅表达于神经元。目前已经确定了GHB受体的特异性激动剂NCS-356和拮抗剂NCS-382。
GHB受体是近年来新发现的中枢抑制性受体，属于G蛋白耦联受体超家族，目前已经确定的GHB受体的特异性拮抗剂NCS-382(6,7,8,9-tetrahydro-5- hydroxy-5H- benzocyclohept -6-ylidene acetic acid)是GHB的结构类似物，能部分或全部阻断GHB诸如镇静、麻醉及刺激脑内多巴胺合成等的作用[16]。谷淑玲等[17]研究表明，静脉麻醉药羟丁酸钠(sodium oxybate，γ-OH)对大鼠脑缺血/再灌注损伤具有一定的保护作用，此脑保护作用与GHB受体有关。但其与麻醉药作用机制的关系尚未见报道。近来，我们的预实验已表明GHB受体拮抗剂NCS-382能够拮抗异氟醚、七氟醚和安氟醚的催眠作用，对异氟醚的镇痛作用没有明显影响，这表明：GHB受体可能与吸入麻醉药的催眠作用有关，而与镇痛作用的关系尚待进一步研究。
4 甘氨酸受体
士的宁敏感的甘氨酸受体(strychnine - sensitive glycine receptor, GlyR)是第一个从哺乳类中枢神经系统中分离的神经递质受体蛋白，由48 ku的α亚基和56 ku的β亚基构成5聚体，它是中枢神经系统中一种重要的抑制性受体。同GABAA受体一样，GlyR也是Cl-选择性通道蛋白，属于配体门控通道超家族中的一员。GlyR激活引起的Cl-内流可使突触后膜超极化，神经元兴奋性降低，而大多数吸入麻醉药和静脉麻醉药都对GlyR有一定的调节作用。
以往的许多离体实验证实，GlyR在吸入麻醉药的作用中起重要的作用，大多数吸入麻醉药都能够增强GlyR的功能[18]。士的宁 (strychnine, Stry)是GlyR特异的竞争性拮抗剂，陈龑等[19]在探讨GlyR对吸入麻醉药的催眠、镇痛作用的影响实验中，用了足够大剂量的Stry对吸入麻醉药催眠小鼠的睡眠时间(ST)仍无明显影响 (P>0.05)，这提示GlyR不是吸入麻醉药催眠作用的主要靶位。而在热板实验中，鞘内注射(intrathecal injection,it)Stry可使吸入麻醉药七氟醚、异氟醚、安氟醚和乙醚镇痛小鼠的热板法痛阈(HPPT)明显降低，提示脊髓GlyR是吸入麻醉药乙醚、安氟醚、七氟醚和异氟醚镇痛作用的重要靶位。