唑来膦酸不良反应
摘要】 双膦酸盐治疗骨转移的主要目的是减少骨相关事件、缓解症状和提高生活质量。唑来膦酸长期应用的耐受性目前尚不明确，同时存在肾毒性、颌骨坏死、电解质紊乱、心房颤动等不良反应。正确的认识这些不良反应，对不良反应的防治、扩大唑来膦酸使用的适应症有着重要的意义。
【关键词】 唑来磷酸;骨转移;作用机制;药代动力学;不良反应
【Abstract】 The current aims of bisphosphonates for metastatic bone disease are to prevent skeletal-related events, relieve symptoms and improve quality of life. However, the long-term tolerabilities of zoledronic acid remain unclear. The adverse drug reaction (ADR) include renal impairment, osteonecrosis of the maxilla, electrolyte disturbance and atrium tremor, etc. Recognize these ADR correctly, have extremely vital significance for prevention, treatment and expanding the clinic indications.
【Key words】 zoledronic acid bone metastases mechanism pharmacokinetics ADR
双膦酸盐是近年来研发上市的一类骨代谢调节药，其结构与焦磷酸相似，能抵抗酶的水解及抑制破骨细胞介导的骨质吸收。早在20世纪70年代，第一代双膦酸盐即开始用于骨质疏松症的防治，但长期或大剂量使用时，发现可阻止正常骨组织的矿化，甚至引起骨折[1]。唑来膦酸是由瑞士诺华公司研发的咪唑杂环双膦酸盐，属于第三代双膦酸盐类药物，于2000年10月在加拿大首次上市，随后在欧盟、美国等80多个国家或地区获得批准，用于治疗恶性肿瘤所致高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移。该药能有效的治疗高钙血症、晚期肿瘤骨转移和变形性骨炎，降低骨相关事件的发生，缓解症状，提高生活质量[2]。其生物活性已被临床前试验证实是至今已发现的药物中抗骨吸收能力最强的[3]，作用约是前几代双膦酸盐的100~850倍[4]，也是目前FDA批准的唯一对实体瘤骨转移有效的双膦酸盐药物。 1 唑来膦酸的作用机制[5]
1.1 通过抑制破骨细胞的活化和抑制破骨细胞的增生来抑制骨吸收，减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞黏附于骨基质。唑来膦酸与骨有高度亲和力，能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。
1.2 抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，从而阻滞肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及降低由骨转移所致的高钙血症及其他并发症的发生率。
1.3 唑来膦酸还可通过抑制甲醛戊酸途径，阻滞细胞周期来诱导破骨细胞和单核细胞前体细胞的凋亡，从而达到抑制骨吸收的目的。
1.4 唑来膦酸能阻断由肿瘤产生的各种各样的刺激因子可诱导钙离子的释放，减少骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。
1.5 可阻止肿瘤细胞的黏附和浸润，同时诱导肿瘤细胞的凋亡或抑制血管生长，从而起到直接的抗肿瘤作用。
2 唑来膦酸的药代动力学[5]
唑来膦酸的药代动力学不受年龄、性别、体重和种族的影响，其血药浓度变化符合“三相过程”。体外试验表明，唑来膦酸与血细胞成分的亲和力很弱，与血浆蛋白的结合率也较低，在初始24h内，给药量的(44±18)％排泄到尿中，其余的主要滞留在骨组织中。随后缓慢释放进入全身循环再经肾脏消除，半衰期(t1/2)至少为167h。全身的清除率是(5.6±2.5)L/h。
SkerjanecA[6]等将19名伴有骨转移的癌症患者按肾功能的不同分为3组，肌酐清除率第1组患者>80mL/min，第2组为50~80mL/min，第3组为10~50mL/min。3组患者每次均给予唑来膦酸4mg，每月1次。实验表明：第1组患者的平均药-时曲线下面积和平均即时血药浓度都低于第3组患者，但是第1组患者在给药的24h内的尿中药物排出量(36％)要高于第3组患者(28％)。
3 唑来膦酸不良反应的临床研究
3.1 肾脏毒性:与其他双膦酸盐相似，唑来膦酸具有一定的肾脏毒性，并可导致肌酐升高，这与其快速肾脏排泄有关，尤其是伴有恶性肿瘤和肾功能障碍者，因为他们需要接受大剂量的静脉给药[7]。在临床研究中，大约有10％的患者在唑来膦酸(4mg，15分钟)的治疗过程中出现肾功能损伤(定义为：血清肌酐值<1.4mg/dL者，肌酐上升0.5mg/dL、肌酐值≥1.4mg/dL者，肌酐上升1.0mg/dL者)[8]。 Evdokiou[9]等试验发现，相同剂量的唑来膦酸（4mg）在输液时间超过5min和超过15min相比，前者对肾功能的损伤明显高于后者；如果单剂量给予8mg的唑来膦酸，患者出现肾功能减退甚至肾衰的危险会比给药4mg时明显增加[10]。
多数血清肌酐的升高是轻中度和短暂的，停药后可恢复至正常。但少数患者可以发展为急性或慢性肾功能衰竭[8]。2005年8月9日加拿大卫生部率先发布消息，警告医疗卫生人员和公众有关唑来膦酸导致肾功能衰竭的危险，被警告的产品包括Zometa（4mg剂型唑来膦酸）和Aclasta（5mg剂型唑来膦酸），随后诺华公司修改了唑来膦酸说明书的有关内容[11]。美国DanaFarber癌症研究所的WilliamK.Oh博士及其同事在2007年3月15日的癌症杂志上报告，使用唑来膦酸治疗有骨转移的激素难治性前列腺癌患者，有1/4发生肾脏受损[12]。澳大利亚药物不良反应咨询委员会(ADRAC)已经收到帕米膦酸盐和口服利塞膦酸盐、阿伦膦酸盐导致肾损害或衰竭的少数报告,但是唑来膦酸出现肾损害的报告数量明显偏多(总共268例报告中有31例)。尽管唑来膦酸导致肾功能恶化通常表现为急性发作，但多数情况下并不与药物输注速度相关。与唑来膦酸有关的31例报告包括肾衰竭(16例)、肾损害(15例)。其中20例报告中唑来膦酸是唯一可疑药物，有3例报告了间质性肾炎。患者年龄为44~88岁(中位年龄63岁)。2/3的报告称不良反应发生时间介于应用唑来膦酸盐后的1~3个月。肾功能恢复情况不详或未说明[13]。英国药品管理局（MHRA）2010年4月发布的第3卷第9期药物安全警告通讯中进一步强调唑来膦酸肾功损害风险：截至2009年8月，全球范围内共有139例肾损害和肾衰竭可疑报告，其中14例死亡。截至2010年3月5日，英国有6例肾损害和肾衰竭报告，其中1例死亡。MHRA建议：不推荐肌苷清除率<35毫升/分的患者使用Aclasta，不推荐肌苷清除率<30毫升/分的患者使用Zometa，轻到中度肾功能损害患者应减少剂量，如果治疗期间患者的肾损害加剧，应停止使用唑来膦酸，并且在血肌酐水平恢复至基线水平10%以内，才可恢复使用[14]。
虽然某些性肾功能衰竭在临床上有可能是可逆的，但不同程度的不可逆性损伤可能持续存在并最导致慢性肾功能衰竭。唑来膦酸所致的肾功衰竭的典型病理表现为急性肾小管坏死。一项最大的有唑来膦酸肾毒性的研究报告了72例肾功衰竭，中位诊断时间为用药物后2个月。其中38％的患者最终需要透析治疗，其余患者亦有持久的肾功能损伤，血清肌酐值未能回到线水平[8]。大量研究显示肾功能衰竭的发生主要与第1次输注的药物剂量和输注时间有关，而且普遍发生在以前有肾功能障碍或其他风险因素的患者中，包括高龄、使用唑来膦酸时间过长、使用其他可引起肾损害的药品、利尿或脱水治疗等。
除确保使用正确的药物剂量和输注时间外，预防是减少肾毒性的主要措施[8]。
建议所有应用唑来膦酸的患者，在每次静注唑来膦酸前应检查肾功能；患者（尤其是老年患者以及正在接受利尿治疗的患者）在接受唑来膦酸治疗前应补充水份；唑来膦酸的滴注时间不应少于15分钟；在滴注唑来膦酸后也应考虑监测肾功能，尤其对于那些高危患者；当与其他可影响肾功能药品联合使用时应谨慎。研究认为只有进行了足够的水化，且血清肌酐水平<3.0mg/dL(高钙血症时<4.5mg/dL)时应用唑来膦酸的治疗获益才大于可能的风险[8]。
3.2 颌骨坏死:双膦酸盐相关的颌骨坏死是从2003年开始被描述和认识的。虽然双膦酸盐类药物导致骨坏死的原因尚不明确，但目前认为这类药物所具有的强大的抑制破骨细胞活性和可能影响骨血管生成的作用机制，可能是导致骨坏死的原因[8]。
双膦酸盐相关骨坏死的流行病学资料尚不明确。至今双膦酸盐导致颌骨坏死的报道主要来自于唑来膦酸。澳大利亚药物不良反应监测委员会（ADRAC）曾提出警告称双膦酸盐与下颌骨坏死有关，截止至2006年6月底ADRAC收到的106份药物不良反应报告中，69份与静脉注射唑来膦酸有关[15]。一项最大的由国际骨髓瘤基金会发起的网络调查研究[16]，共调查了904例多发性骨髓瘤和299例乳腺癌的患者。这些患者均接受了双膦酸盐的治疗，随访时间至少36个月。研究结果显示13％的患者出现或可疑出现了骨坏死，其中骨坏死在211例唑来膦酸治疗患者中的发生率为10％，并且发生骨坏死的风险随着用药时间的延长而升高。另一项研究[17]共纳入252例多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌或其他肿瘤患者，均接受了双膦酸盐治疗，7％的患者出现了相关颌骨坏死，其中多发性骨髓瘤患者的发生率为10％，其次是前列腺癌(7％)、乳腺癌(3％)和其他肿瘤(4％)。在另一项[18]对90例接受双膦酸盐治疗的多发性骨髓瘤患者的牙科评估中，有18％的患者被诊断出了颌骨坏死[8]。
以上研究认为唑来膦酸发生骨坏死的风险更大，并且使用后出现骨坏死的时间更短，治疗困难。其中上颌骨坏死一旦发生若不处理可导致鼻窦炎，耳鼻喉科医师也需参与[19]。对于应用唑来膦酸药物治疗时间较长、老年多发性骨髓瘤的患者和用药期间有拔牙、口腔或牙周手术等操作者骨坏死的风险增大[8]。ADRAC推荐所有考虑使用双膦酸盐的患者都应该知道下颌骨坏死的症状，而且用药之前应该进行牙齿的评估和操作[15]。
3.3 电解质紊乱[8]:双膦酸盐可以导致低钙、低磷和高镁血症等电解质紊乱，最常见的是低钙血症，尤其在高钙血症的患者中更加容易发生。一项唑来膦酸的Ⅲ期床研究中，唑来膦酸组中39％的患者观察到低钙血症，而对照组中仅为7％。故在唑来膦酸的使用中，推荐补充钙和维生素D。
3.4 心房颤动:2007年开始有报道称双膦酸盐类药物可增加心房颤动风险，FDA随后对其安全性治疗进行了评估，其中一项较大规模的唑来膦酸临床研究显示，服药组严重心房颤动事件的发生率具有显著统计学意义。然而，纵观所有研究结果，严重或非严重心房颤动发生率与药物没有明显关联性，增加剂量和延长服药周期，也未见心房颤动发生率呈相关性增加[20]。Black等曾报告，绝经后妇女严重房颤不良事件（定义为导致住院、致残或致死性事件）危险的增加与每年静脉注射1次唑来膦酸治疗骨质疏松相关。但是，与这种药物注射有关的全部房颤不良事件危险却没有增加。美国加利福尼亚大学旧金山协作中心为此进行了骨折干预试验（FIT），其研究结果与Black等观察到的结果一致。虽然强效双膦酸盐可能增加严重房颤不良事件危险的机制目前仍未明确，但注射强效双膦酸盐确实可刺激某些与房颤危险增加相关的炎症因子释放[21]。