灯盏花素分散片的处方及工艺研究
作者：宋崎,樊敏伟,王冰,王建新
【摘要】 目的 制备灯盏花素分散片,确定工艺流程。方法 以崩解时限和片剂硬度为指标,采用单因素考察和正交设计安排试验,通过综合加权评分对灯盏花素分散片处方进行筛选、优化。结果 按优选处方制备的灯盏花素分散片可在3 min内完全崩解并且全部通过2号筛,符合《中华人民共和国药典》对分散片的要求,其体外溶出度明显优于普通片。结论 通过验证,所选处方及工艺可操作性强、重现性好,能适应工业大生产的要求。
【关键词】 灯盏花素分散片；分散均匀性；片剂硬度；崩解时限；野黄芩苷
Abstract：Objective To establish a suitable formulation for the dispersible tablets of breviscapinum. Methods The preparative process was scanned out by single factor test and orthogonal design. A comprehensive scoring analysis was performed with disintegrating time and rigidity as the indexes. Results The demonstration for the dispersible tablets from the optimized formulation, being totally disintegrated within three minutes and sifted through the sieve in size of the 2nd, show better dissolubility in-vitro in comparison with the common tablets and their quality meets with the requirement for the dispersible in Phamarcopoeia of the People’s Republic of China. Conclusion The formulation screened out for the dispersible tablets of breviscapinum is suitable for the production on a large scale.
Key words：breviscapinum dispersible tablets；dispersible uniformity；rigidity；disintegration time；scutellarin
灯盏细辛俗称灯盏花,为菊科飞蓬属植物Erigeron breviscapus(Vant.)Hard-Mazz.的干燥全草,主要分布于我国西南地区,其性寒,味微苦、甘温辛,具有驱风散寒、活血通络止痛等功效,主要用于治疗风寒湿痹痛、中风瘫痪、胸痹心痛、牙痛和感冒等[1]。灯盏细辛中的主要有效成分是灯盏花素,自20世纪70年代末首次被分离得到以来,灯盏花素已被制成各种剂型应用于临床。然而,现有的灯盏花素普通片崩解溶出差,不利于其药效的发挥。
分散片(dispersible tablets)是指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂,又称水分散片(water dispersible tablets)。中药分散片是以中药提取物、中药原粉或精制中间体为原料,加上适宜辅料制成的分散片。本试验以崩解时限和片剂硬度为指标,采用单因素考察和正交设计优选出灯盏花素分散片处方,具有崩解、溶出速度快、生物利用度高等优点。
1 仪器与试药
岛津-10A；SPD-10A紫外检测器；ZRS-8C智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)；PYC-A型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器厂)；压片机(上海天和制药机械有限公司)。
野黄芩苷对照品(中国药品生物制品检定所)；灯盏花素(购于上海中药二厂)。乙腈(色谱纯),其他试剂为分析纯。淀粉、可压淀粉、糊精、微晶纤维素(MCC)、交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、微粉硅胶、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)均为国产药用级辅料。
2 方法与结果
2.1 质量控制
2.1.1 分散均匀度的检查
取灯盏花素分散片2片,置水温(20±1)℃的100 mL水中,振摇3 min,应全部崩解并通过2号筛。
2.1.2 崩解时限
照2005版《中华人民共和国药典》崩解时限检查法(附录Ⅻ B)。
2.1.3 溶出度检查
根据本品中野黄芩苷含量计算,选择小杯法[2005版《中华人民共和国药典》(二部)附录ⅩC溶出度测定法第三法]测定灯盏花素分散片的溶出度。量取经脱气处理的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)250 mL,注入每个操作容器内,加温使溶媒温度保持在(37±0.5)℃。取样品6片,分别投入6个操作容器内,立即启动旋转并开始计时,在规定的时间内取样点吸取溶液2 mL,同时补充等量等温溶液。立即经0.45 μm微孔滤膜滤过,自取样至滤过在30 s内完成。取滤液10 μL进样。
2.1.4 色谱条件 Shim-pack CLC-ODS C18色谱柱；检测器为SPD-A紫外检测器；柱温为室温；检测波长为333 nm；流动相为0.05 mol/L磷酸二氢钠(含0.01%三乙胺,用磷酸调pH为4.3)-乙腈(80∶20)；流速为1.0 mL/min。
2.2 处方和工艺
2.2.1 制剂工艺路线的设计
根据灯盏花素的性质,同时考虑到生产工艺简单、操作易行,适合现有设备,故采用湿法制粒、干燥、整粒、压片的常规工艺制备灯盏花素分散片。
2.2.2 处方的初步筛选
选择合适的辅料种类和比例是制备理想片剂的关键环节,根据湿法制粒压片的特点和灯盏花素的性质,以及分散片的一些特殊要求,对辅料进行考察筛选。由于分散片对片剂的分散均匀度有特殊要求,必须在3 min内完全崩解并通过2号筛,而且对溶出速度也有要求,所以必须选择一些崩解作用好、有助于药物溶出的辅料。
根据上述要求先后选定淀粉、可压淀粉、糊精、MCC、CMC-Na、CMS-Na、PPVP、PVP、微粉硅胶、L-HPC等多种药用辅料的不同配比进行制粒和压片,以颗粒的流动性和可压性、片剂的崩解时间和硬度、片重差异等为指标,对结果进行比较和分析。
辅料筛选试验中,片重均控制在0.15 g左右,其中灯盏花素的量为30%左右,即每片约为0.045 g。
2.2.2.1 填充剂和粘合剂的筛选
取灯盏花素15 g,CMS-Na 25 g,被考察辅料各10 g,分别为淀粉、MCC、糊精、可压淀粉、麦芽糊精。以水为润湿剂制粒,干燥,压制成片。以所制备颗粒的情况、片剂的硬度和崩解时限等为考察指标。结果见表1。表1 填充剂和粘合剂的筛选（略）
通过试验结果分析,可压淀粉不适宜本品的制粒；淀粉虽然制成的颗粒比较好,但崩解时限超过30 min,明显不适合用于分散片的制备；麦芽糊精粘合力不强,细粉较多,且崩解时间较长；MCC制成的颗粒外观圆整度好,片剂硬度好外观光洁,且崩解时间较短,但有一部分细粉,可能会影响片剂充填量并产生重量差异；糊精粘合力强,颗粒圆整度好,细粉少,崩解时间短,硬度稍低。通过以上结果分析并综合本品特点,选用MCC为干燥粘合剂,糊精为填充剂。