鸦胆子油亚纳米乳注射液处方工艺研究
作者：潘文,胡海波,崔明超,潘金火,欧阳强
【摘要】 目的 确定鸦胆子油亚纳米乳注射液的处方和制备工艺。方法 以精制鸦胆子油为油相,蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188为复合乳化剂,优选了鸦胆子油、乳化剂和稳定剂的用量,并用正交设计优化了制备工艺。结果 最优处方为10%油相,1.2%乳化剂,0.1%稳定剂；最优工艺为水相和油相在70 ℃混合,10 000 r/min高速剪切20 min,在900 bar压力下高压均质6次。结论 制得的鸦胆子油亚纳米乳注射液物理稳定性良好。
【关键词】 鸦胆子油；亚纳米乳；处方研究；制备工艺；稳定性
Abstract：Objective To optimize the prescription and technology of Brucea javanica oil subnanoemulsion injection. Methods Using superfine Brucea javanica oil as oil phase, yolk lecithin and poloxamer 188 as the complex emulsifying agents. The dosage of oil, emulsifier and stabilizer were optimized and the preparation was optimized by orthogonal experiments. Results The optimum precription was 10% oil phase, 1.2% emulsifier and 0.1% stabilizer. The optimum technology was that aqueous phase and oil phase mixed at 70 ℃, sheared 20 min by high speed shearing machine and then passed the ultra-high pressure nano homogenizer 6 times under the pressure of 900 bar. Conclusion The physical stability of Brucea javanica oil subnanoemulsion injection is good.
Key words：Brucea javanica oil；subnanoemulsion；prescription；preparation technology；stability
鸦胆子油是苦木科植物鸦胆子的干燥成熟果实用石油醚提取所得的脂肪油,具有抗癌作用,主要用于肺癌、肺癌脑转移及消化道肿瘤[1]。目前虽有注射用乳剂上市,但因粒径较大,在贮运及使用过程中易发生破乳分层现象,且较难吸收。而亚纳米乳制剂具有粒径较小、稳定性好等优点,可以充分发挥注射用乳剂的靶向作用,减少静脉炎和血管栓塞等不良反应的发生,延长药物使用的有效期。笔者以蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188为复合乳化剂、甘油为等渗调节剂、油酸钠为稳定剂,将鸦胆子油制备成亚纳米乳注射液,以稳定性参数为主要指标考察了其处方及制备工艺,所制得的注射液物理稳定性良好,从而为进一步的研究奠定了基础。
1 仪器与试药
HH-6数显恒温水浴锅(常州国华电器有限公司)；LXJ-ⅡB离心机(上海安亭科学仪器厂)；PHS-3C PH计(上海雷磁仪器厂)；JA1003分析天平(上海越平科学仪器有限公司)；Nicomp380/ZLS激光粒度/动电电位分析仪(美国PSS公司)； B25高速剪切机(上海贝而特机电设备科技有限公司)；AH110D高压匀质机(加拿大ATS工业系统公司)。
精制鸦胆子油(自制)；注射用蛋黄卵磷脂E80(德国Lipoid)；注射用泊洛沙姆188(德国BASF公司)；注射用甘油(德国BASF公司)；注射用水(苏中药业集团股份有限公司)。其他试剂和试药均为分析纯。
2 处方研究
2.1 基本处方
在参考文献[2]及预试验的基础上,初步确定鸦胆子油亚纳米乳注射液的基本处方为：精制鸦胆子油50～150 mL,蛋黄卵磷脂1～12 g,泊洛沙姆188 1～12 g,甘油22.5 g,油酸钠1 g,注射用水适量,共制成1 000 mL。
2.2 乳化剂选择
采用不同比例的蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188作为乳化剂制备亚纳米乳,4 000 r/min离心15 min后观察外观,并测定稳定性参数Ke。Ke＝(A0－A)/A0×100%,式中A0、A分别为乳剂离心前后测得的吸收度,Ke值越小,亚纳米乳越稳定。结果见表1。表1 不同比例乳化剂对亚纳米乳稳定性的影响（略）
从稳定性参数Ke可以看出,处方2、3的稳定性均较好,但考虑到泊洛沙姆188为合成乳化剂,不是体内内源性物质,在能够保证灭菌稳定性和存放稳定性的前提下,其加入量越少越好,所以选用处方2。
2.3 油相比例选择
固定处方中其他组分的量,以Ke值为指标,考察不同油相比例对亚纳米乳稳定性的影响。结果表明,当油相比例为5%和10%时,制得的亚纳米乳都很稳定,但考虑到载药量和临床使用的疗效,故将油相的比例确定为10%。
2.4 稳定剂油酸钠用量的考察
固定处方中其他组分的量,以Ke值和Zata电位为指标,考察不同比例的油酸钠对亚纳米乳稳定性的影响。结果表明,油酸钠的加入对亚纳米乳的稳定性起着重要的作用,当加入0.1%的油酸钠后,Ke值和Zeta电位都显示其稳定性得到显著提高。故最终确定处方为：精制鸦胆子油100 mL,蛋黄卵磷脂8 g,泊洛沙姆188 4 g,甘油22.5 g,油酸钠1 g,加注射用水适量,制成1 000 mL。