中药防治经皮冠状动脉成形术后血管再狭窄研究进展及思考

　　1.10  槲皮素
   
　　有研究指出,槲皮素是对VSMC的增殖、DNA合成尤其是对去甲肾上腺素(NE)刺激的VSMC增殖、DNA合成有很强抑制作用的天然黄酮类物质[25]。黄氏等[26]将槲皮素(0.6、3.0、15.0 μmol/L)加入VSMC培养后进行细胞计数和3H-TdR掺入量测定,并应用球囊损伤动脉内膜和高脂饲养方法建立髂动脉粥样硬化血管狭窄模型。结果表明,槲皮素能抑制腹主动脉VSMC的增殖及3H-TdR的摄取,增加球囊血管成形术后血管腔面积,减少内膜和中膜厚度。提示槲皮素能抑制动脉VSMC增殖,预防血管再狭窄。槲皮素可在蛋白和转录水平下调AngⅡ诱导VSMC 白细胞介素(IL-6)的产生,提示槲皮素的抗动脉粥样硬化作用可能与其拮抗炎症因子的作用有关[27]。

　　1.11  葛根总黄酮
   
　　葛根总黄酮是野葛根的有效成分。姚氏等[28]通过建立体外培养VSMC体系,将实验分为正常对照组、模型组、正常＋葛根总黄酮组和模型＋葛根总黄酮组,采用荧光免疫细胞化学定量技术检测各组VSMC中PCNA、PDGF和原癌基因c-myc表达的平均荧光强度,观察葛根总黄酮对神经肽Y(NPY)诱导VSMC增殖的影响。结果模型组PCNA、PDGF和c-myc表达明显高于正常对照组,正常＋中药组3项指标均降低,模型＋中药组3项指标比模型组降低。表明葛根总黄酮对NPY诱导的VSMC增殖具有一定拮抗作用,其治疗心脑血管疾病的作用可能与此有关。

　　1.12  黄芪
   
　　李氏等[29]建立大鼠主动脉内膜剥脱模型,术后7 d模型组内膜增生,14～21 d内膜呈进行性弥漫性增厚。黄芪治疗组的内膜增生程度均明显减轻,分化标志平滑肌α-肌动蛋白(SM-αactin)基因表达增高,去分化标志平滑肌胚胎型肌球蛋白重链(SMemb)表达降低,提示黄芪通过抑制VSMC表型转化而减缓血管内膜增生。

　　2  具有抗经皮冠状动脉成形术后再狭窄作用的主要中药复方

　　2.1  血府逐瘀汤
   
　　张氏等[30]采用离体实验方法对比观察血府逐瘀汤煎剂和浓缩丸对实验性动脉粥样硬化家兔主动脉VSMC增殖的影响,结果发现,含血府逐瘀汤浓缩丸血清和血府逐瘀煎剂血清均对VSMC增殖有抑制作用,且后者作用强于前者,并呈剂量依赖性。于氏等[31]在研究84例冠脉内支架植入术后成功的冠心病患者发现,血府逐瘀汤浓缩丸可明显改善冠脉内支架植入后的血瘀症状,减少心绞痛的复发。史氏等[32]选择PTCA成功的冠心病患者,观察血府逐瘀汤浓缩丸对PTCA后再狭窄的预防,发现治疗组在降低心绞痛复发、血瘀证积分方面明显优于对照组。

　　2.2  补阳还五汤
   
　　谢氏等[33]应用补阳还五汤浓缩剂型——消栓口服液灌服行PTCA后的家兔,发现术后30 d兔胸主动脉内膜厚度明显小于对照组,而未经球囊扩张处差异不显著。术后7 d发现对照组PDGF受体mRNA呈强阳性,而治疗组呈中度阳性。提示补阳还五汤对受损血管内皮PDGF受体mRNA具有一定的调节作用,而对正常血管的调节则是钝性的。推测补阳还五汤通过抑制PDGF受体mRNA表达而降低血管壁的病理性增殖是防止再狭窄的重要分子机理。

　　2.3  四逆汤
   
　　薛氏等[34]通过建立兔腹主动脉球囊损伤模型,用四逆汤提取物进行干预,电镜观察中膜和内膜增殖和凋亡的VSMC超微结构。用α-actin标记VSMC并检测PCNA及细胞周期素Ｅ的表达,Tunel法检测凋亡细胞,84 d时行腹主动脉造影观察损伤段血管狭窄程度。发现四逆汤提取物治疗组中膜和内膜VSMC增殖程度较对照组减轻,凋亡指数明显高于对照组,手术后84 d血管造影发现治疗组损伤段腹主动脉狭窄程度明显小于对照组,提示四逆汤能有效抑制VSMC增殖,诱导其凋亡,减轻血管损伤后的狭窄程度。

　　2.4  芎芍胶囊
   
　　研究表明,芎芍胶囊可降低冠状动脉介入治疗后的冠脉再狭窄的发生,减少心绞痛复发并改善患者的血瘀状态。血瘀证的轻重程度是冠状动脉介入治疗后再狭窄发生与否的重要影响因素,其积分值大于25可考虑作为冠状动脉介入治疗后再狭窄发生的预测因子之一[35]。

　　2.5  心脉通胶囊
   
　　心脉通胶囊是在邵念方临床治疗冠心病经验方基础上研制而成的,1996年开始用于防治PTCA后再狭窄,取得较好疗效。管氏等[36]为了探讨其作用机制,将家兔随机分为心脉通(A)组、华法林(B)组、手术对照(C)组、假手术对照(D)组、正常对照(E)组。建立家兔颈动脉损伤模型,用免疫组化法观察心脉通对家兔颈动脉VSMC增殖的影响。结果A、B、C组均于术后3 d在中膜可见少量阳性增殖细胞,7 d由中膜向内膜逐渐迁移,14 d后增殖细胞明显增加,但A、B组明显少于C组。表明心脉通可对抗家兔颈动脉内皮损伤后VSMC的增殖。

　　2.6  沥水调脂胶囊
   
　　沥水调脂胶囊由半夏、陈皮、茯苓、甘草、水蛭、川芎、竹沥组成,是根据健脾祛痰化瘀治法组方而开发的新药,对AS有明显的疗效,能呈浓度依赖方式抑制低密度脂蛋白(LDL)诱导的VSMC增殖,其机制可能与该药的抗氧化作用有关[37]。史氏等[38]研究发现,20%沥水调脂胶囊除蛋白含药血清组对轻度修饰LDL诱导的VSMC单核细胞趋化因子1表达的升高具有一定的抑制作用。10%含药血清组对轻度修饰LDL诱导的内皮细胞表达P选择素具有抑制作用,当含药血清浓度达20%时其抑制作用更为明显。由此可见,通过抑制细胞炎性因子和粘附分子表达,减轻血管炎性反应和血栓形成,是该复方抗氧化损伤、防治AS发生发展的机制之一。

　　3  存在的问题
　　
　　3.1  作用不稳定
   
　　虽然目前已找到一些中药成分具有抗血管再狭窄的作用,但其作用似乎均不太强,且作用不稳定。如有些药物对AS所致的内膜增生有效,而对整体内球囊损伤后的再狭窄可能作用不明显。对这些中药及其有效成分的作用还有待进一步确认。

　　3.2  制剂较粗糙,质量不稳定,可控性差
   
　　虽然中药煎剂是中医药治病的传统剂型,但其质量不稳定,对其质量控制也有一定的难度。目前多数中药及复方研究仍以中药煎剂为主,其它的一些剂型比较少见,这势必影响抗血管再狭窄中药的应用。

　　3.3  研究深度不够,跟踪性研究多,原创性研究少
   
　　有关中药抗PTCA后再狭窄的研究,多是跟踪西医药的研究现状而开展的,对中药及其有效成分的研究也多是二次开发,对中医药作用的原创性研究较少而导致真正具有应用价值的中药不多。作用机制研究深度不够,难以全面、系统地揭示中药抗PTCA后再狭窄的作用,这也限制了抗血管再狭窄中药的应用。

　　3.4  以体外实验结果推测其作用难以确切反映其效应
   
　　VSMC增殖是血管再狭窄的主要原因,抑制VSMC增殖无疑是其治疗的主要靶点。但VSMC增殖受许多因素调控,体外细胞培养实验中有效,并不能代表体内实验中也有效。因而,以体外实验结果推测其作用是不全面的,必须要有明确的科学证据来证实其作用。

　　4  今后的对策

　　4.1  进一步开展中药及其有效成分抗血管再狭窄的药物筛选工作
   
　　通过多种模型、多个效应指标对中药及其有效成分进行研究,从中找到确有效应的中药及其成分,为寻找作用明确、成分清楚的抗血管再狭窄中药奠定基础。

　　4.2  加强中药及其有效成分的配伍研究
   
　　中医药防治疾病强调诸药合用,综合调节,这对于加强中药的效应是有益的。目前虽然发现某些中药及其成分有效,但作用均不强。因而,可以考虑针对某一病理环节,在中医理论指导下,将有效的中药特别是中药有效组(成)分进行配伍,研制成分相对清楚、质量可控的中药复方制剂,这必将提高中药防治血管再狭窄的疗效,同时对促进中药现代化也是有利的。

　　4.3  注重研究的系统性
   
　　血管损伤后血管内膜增生是血管再狭窄主要机制,而VSMC的增殖、迁移是导致内膜增生的主要原因。因而,抑制VSMC增殖是抗血管再狭窄的主要靶点。但再狭窄是局部血管损伤后的修复反应,主要有血栓形成、炎症反应、基质大量沉积、血管再塑等多种病理生理过程参与。因而,对抗血管再狭窄中药的研究局限于抗VSMC增殖是不全面的,应当从多环节、多靶点研究其作用机制,并且要注意整体实验和离体实验有机结合。这样,才可能全面地阐明中药抗血管再狭窄的作用机制,提供作用靶点明确的新型中药。

　　4.4  加强制剂研究

    传统的水煎剂存在质量不稳定、服用不便等缺点,因而,进一步开发高质、高效、服用方便的中药制剂,必将造福于患者。

　　4.5  加强临床研究
   
　　目前中药抗血管再狭窄的临床研究甚少,多数结论是基于实验室的结果。因此,积极开展大规模临床研究,采用循证医学方法客观评价中药抗血管再狭窄的疗效,从效应、不良反应、卫生经济学等方面进行综合评价,对于促进研究水平的提高、科学评价中医药的作用具有积极意义。

【参考文献】
  　　[1] 荆 涛,王绿娅,王 伟.血管平滑肌细胞凋亡与动脉粥样硬化及其中药防治[J].中国动脉硬化杂志,2003,11(3)：271－273.

　　[2] 张 健,蔡生业,姚成芳,等.川芎嗪对PDGF-BB诱导的大鼠血管平滑肌细胞增殖和骨桥蛋白mRNA表达的影响[J].山东中医药大学学报,2005, 29(3)：230－232.

　　[3] 郑红花,李映红,罗德生,等.川芎嗪对血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠血管平滑肌细胞增殖中CaN活性及增殖细胞核抗原表达水平的影响[J].中国病理生理杂志,2006,22(8)：1545－1548.

　　[4] 孟振行,朱甫祥,韩彩丽,等.丹参对家兔实验性动脉粥样硬化预防作用的研究[J].心肺血管病杂志,1995,14(2)：101－104.

　　[5] 卢坤平.钙和钙调素与血管平滑肌细胞增殖[J].中国药理学与毒理学杂志,1990,(2)：166－170.

　　[6] 张 涛,杜兰萍.水蛭和丹参对血管成形术后平滑肌细胞增殖影响的实验研究[J].中国中西医结合杂志,1998,18(3)：159－161.

　　[7] 马小干,时 德.丹参对血小板源生长因子刺激血管平滑肌细胞增生的影响[J].中国实用外科杂志,2002,11(8)：488－490.

　　[8] 张 梅,温进坤,孙辉臣,等.丹参单体IH764-3对血管平滑肌细胞细胞间黏附分子-1和核因子-κB的影响[J].中国老年学杂志,2005,25(12)：1524－1525.

　　[9] 马增春,高 月,谭洪玲,等.复方丹参方对TNF-α刺激血管平滑肌细胞影响的蛋白质组学研究[J].中国药理学通报,2006,22(1)：49－55.

　　[10] 周小明,陆再英,汪道文,等.水蛭粗提物对实验性动脉内膜增生的抑制作用[J].中药药理与临床,1996,12(2)：17－19.

　　[11] 王 敏,崔连群,张承俊,等.水蛭素对凝血酶诱导的血管平滑肌细胞增殖的影响[J].中国动脉硬化杂志,2003,11(7)：609－612.

　　[12] 郭丹杰,徐成斌.大黄素对血管平滑肌细胞增殖影响的实验研究[J].中华内科杂志,1996,35(3)：157－159.

　　[13] 潘 浩,刘学波,张红旗,等.大黄素对人血管平滑肌细胞增殖的影响[J].解剖学研究,20O4,26(2)：121－123.

　　[14] 王翔飞,葛均波,孙爱军,等.大黄素通过p53途径抑制血管平滑肌细胞增殖的实验研究[J].中华心血管病杂志,2006,34(1)：44－49.

　　[15] 熊一力,赵华月.穿心莲成分API0134对猪主动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用[J].中华心血管病杂志,1995,23(3)：214－216.

　　[16] 熊一力,王宏伟,赵华月,等.API0134对血管平滑肌细胞增殖和血小板源生长因子B链、碱性纤维母细胞生长因子及相关癌基因表达的影响[J].中国动脉硬化杂志,1997,5(2)：95－98.

　　[17] 陈 星,汪 洛,丰美福,等.雷公藤红素对大鼠血管平滑肌细胞c-myc和血小板源性生长因子mRNA的影响[J].中国中西医结合杂志,1998, 18(3)：156－158.

　　[18] 刘 威,李昭骥,陆东风,等.雷公藤内酯醇对血管平滑肌细胞增殖的影响[J].现代中西医结合杂志,2003,12(14)：1470－1472.

　　[19] 陶 蓉,刘 艳,陆 林,等.雷公藤内酯醇抑制血管平滑肌细胞增殖的研究[J].诊断学理论与实践,2005,4(l)：62－64.

　　[20] 李自成,李庚山,黄从新.大蒜素对血管平滑肌细胞增殖细胞核抗原的影响[J].中国中西医结合杂志,1997,17(10)：614－615.

　　[21] 张殿新,任雨笙,刘 兵,等.大蒜素对血管紧张素Ⅱ诱导血管平滑肌细胞增殖的抑制作用[J].中国现代医学杂志,2005,15(14)：2 136－2 138.

　　[22] 庞荣清,王 慧.三七总甙、大鼠高胆固醇血清对大鼠血管平滑肌细胞增殖的影响[J].中国现代医学杂志,2002,12(2)：4－6.

　　[23] 熊一力,张 敏,姚伟星.粉防己碱对血管平滑肌增殖及癌基因表达的影响[J].中国组织化学与细胞化学杂志,1998,7(2)：198－202.

　　[24] 张新平,庞月华,冯义伯,等.粉防己碱对内膜损伤后血管平滑肌细胞表型转化和p38表达的影响[J].中国动脉硬化杂志,2006,l4(4)：304－308.

　　[25] 陈 维,章茂顺,王家良,等.槲皮素及异鼠李素对人血管平滑肌细胞增殖的抑制作用[J].中国心血管病研究杂志,2005,3(8)：623－627.

　　[26] 黄 慧,王昌明,阳耀忠.槲皮素对兔球囊血管成形术后管壁增生及培养的动脉平滑肌细胞增殖的影响[J].中国循环杂志,1997,12(6)：453－455.

　　[27] 彭 宁,刘俊田,林 蓉,等.槲皮素对血管紧张素Ⅱ诱导大鼠胸主动脉平滑肌细胞IL-6的影响[J].中药材,2006,29(7)：683－686.

　　[28] 姚 红,黄少华,苏子仁.葛根总黄酮对神经肽Y诱导血管平滑肌细胞增殖的抑制作用[J].广州中医药大学学报,2005,22(3)：203－205.

　　[29] 李 琦,温进坤,韩 梅,等.黄芪、当归对血管内皮剥脱后内膜增生的影响及作用机制[J].中国老年学杂志,2003,23(11)：758－760.

　　[30] 张群豪,钟 蓓.用血清药理学方法观察血府逐瘀汤浓缩丸对实验性动脉粥样硬化家兔主动脉平滑肌细胞增殖的影响[J].中国中西医结合杂志,1996,16(3)：156－159.

　　[31] 于 蓓,陈可冀,毛节明,等.血府逐瘀汤浓缩丸防治43例冠心病冠脉内支架植入术后再狭窄的临床研究[J].中国中西医结合杂志,1998, 18(10)：585－589.

　　[32] 史大卓,李 静,马晓昌,等.血府逐瘀汤浓缩丸预防冠心病病人经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄的临床观察[J].中医杂志,1997,38(1)：27－29.

　　[33] 谢全锦,吴伟康,何 勤,等.补阳还五汤对受创血管内皮PDGF受体基因表达的调节作用[J].中医药信息,1997,14(1)：40－41.

　　[34] 薛迎生,王景峰,聂如琼,等.四逆汤对兔球囊损伤后血管平滑肌细胞增殖和凋亡的影响[J].中国病理生理杂志,2004,20(4)：603－608.

　　[35] 徐 浩.芎芍胶囊预防冠状动脉介入治疗后再狭窄的临床研究[J].中国中西医结合杂志,2000,20(7)：494－497.

　　[36] 管昌益,张文高,周苏宁,等.心脉通对家兔颈动脉内皮损伤后血管平滑肌细胞增殖的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2005,3(8)：706－708.

　　[37] 陈 杲,宋剑南,史国峰,等.沥水调脂胶囊在体外对弱氧化型低密度脂蛋白诱导血管平滑肌细胞增殖的影响[J].中国中医基础医学杂志,2003, 9(4)：52－55.

　　[38] 史国峰,宋剑南,陈 冰,等.沥水调脂胶囊对轻度修饰低密度脂蛋白诱导的血管平滑肌细胞单核细胞趋化因子1及内皮细胞P选择素表达的影响[J].中国动脉硬化杂志,2004,l2(5)：511－514.