抗生素相关性腹泻的诊断与治疗进展

来源:岁月联盟 作者:佚名 时间:2010-07-11

  [摘要] 详细介绍抗生素相关性腹泻的病因、诊断及的最新进展,在此抗生素应用较为普遍的年代,本文可供临床医师。

 


  抗生素相关性腹泻(antibiotic associated diarrhea,简称AAD)是指应用抗生素后继发腹泻,为较常见的药物不良反应,其发生率视不同抗生素而异,约为5 %~39 %[1,2]。按AAD的病情程度不同,包括单纯腹泻、结肠炎或伪膜性结肠炎。伪膜性结肠炎(pseudomembranous colitis,简称PMC)指病情严重,在结肠粘膜有伪膜形成的特殊类型,如不及时认识,给予合理治疗,可导致并发症,死亡率高达15 %~24 %。本病的发生,目前较为一致的看法,是抗生素破坏了肠内菌群的生态平衡,即生理性细菌明显减少,而需氧性菌及兼性厌氧菌数量增加,其中与PMC发病有关的主要是难辨产气荚膜芽胞杆菌(Clostridium difficile,简称CD),它产生的2种毒素,毒素A为肠毒素,毒素B为细胞毒素,2种毒素均可引起肠道粘膜损伤和炎症。其他细菌尚有产气荚膜芽胞杆菌、金黄色葡萄球菌、产酸克雷伯杆菌和沙门菌属[3]。凡能对抗细菌的药物,几乎均可引起AAD,以林可霉素(lincomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、氨苄西林(ampicallin)多见[4]。此外,头孢菌素族、青霉素类等也常见到,氨基糖苷类抗生素较少发生。但抗结核杆菌、真菌和抗寄生虫的抗菌药尚未见报道。本病发生的危险因子,除与不同的抗生素和应用抗生素时间长短有关外,尚与病人的年龄(<6 a或>65 a),基础病的严重度,过去有否肠道疾病或AAD,有否免疫抑制,住院时间长短,有否外伤、手术、鼻饲等有关[5]。也有认为大多PMC见于平素较为健康者。本病在女性中发病有增加,口服与肠外应用抗生素均可引起本病。最近报道1例,32 a,女性病人,阴道应用林可霉素乳膏3 d后发生水泻,在大便内证实有CD[6],确甚少见。


  AAD的诊断 病人在应用抗生素过程中,如出现腹泻,应警惕本病的可能。单纯腹泻病人,症状轻微,结肠无伪膜形成,停用有关抗生素后,腹泻自行好转。PMC病人症状较重,每日有5次或更多次的不成形便,可无肉眼血便或粘液便,这些病人大多有CD感染,腹泻同时伴有腹胀、腹痛,并有发热,有时被误认为原有感染性疾病的恶化。在病变的中,可出现难以忍受的腹痛,类似急腹症。如持续用有关抗生素,则症状加重,可伴脱水、电解质紊乱,大量清蛋白丢失,甚则死亡。


  最近报道的药物相关性出血性肠炎,也论述了抗生素相关性出血性结肠炎(antibiotic associated hemorrhagic colitis,简称AAHC),约85%的病人由口服氨苄西林及其衍生物引起[7]。以肉眼血性大便为主要临床表现,病变局限于右半结肠,每日大便十余次,病程短,可在1~3 d后自愈。本病病人大便内未找到CD,故原因还不清,可能为药物的变态反应所致。认为与PMC有所不同的又一型AAD。AAHC的诊断,目前主要靠结肠镜检查,在升结肠和横结肠粘膜有弥漫性出血和水肿[6]。


  AAD的发病可在抗生素应用4~10 d后出现症状,但变异很大,最短的在服药4 h即发病。有报道口服氨苄西林致AAHC者,在服用2~7 d后发病。特别要警惕的,据报道至少1/3的AAD病人,症状的出现可迟在有关抗生素已停用,甚至停用1~2 wk后才发病。


  对AAD有确诊价值的实验室检查是粪便作厌氧菌培养,多数病例可有CD生长。粪便CD的细胞毒素试验,对AAD的诊断也有一定价值。如第1次阴性,对可疑病例应复查,有些病例可呈阳性。将病人的粪便滤液稀释不同的倍数,置组织培养液中,观察细胞毒作用,1∶100以上有诊断意义,污泥产气荚膜芽胞杆菌抗毒素中和试验常阳性。最近介绍以免疫法检测粪便CD毒素A的方法,与组织培养检测该菌的细胞毒素(毒素B)试验相比,前者的敏感性为9 1.5 %,特异性为99 %,该法简单而快速,在30 min内可见结果[8]。


  其他实验室检查可出现异常的周围血白细胞增多,多在10~20×109.L-1以上,甚或更高,以中性粒细胞增多为主。粪便常规可无特殊改变,仅有白细胞,多数无肉眼血便或粘液便。可有低清蛋白血症,水、电解质和酸碱失衡。


  在怀疑本病时,应及时作纤维结肠镜检查,对诊断有很大帮助。内镜第1次检查阴性,如病情无好转,应重复检查可发现典型的伪膜。内镜下PMC病变特征[9]:


  1 早期病变 在正常肠粘膜上可见散在的充血斑,微隆于粘膜。


  2 典型病变 进一步发展,早期的充血斑呈现点状伪膜,继而相互融合成数毫米至数厘米的圆形、椭圆形伪膜。病变呈散在或较密集分布,散在病灶之间可见正常粘膜是本病的特征之一。但重症病例伪膜可融合成片,甚至呈管型。伪膜呈黄白色、灰色、灰黄色、黄褐色不等,隆起于粘膜,周围绕以红晕是另一特征。伪膜不易脱落,如剥下可见粘膜缺损形成糜烂,常有渗血。


  3 修复过程 伪膜脱落,隐窝内潴留分泌物排除,粘膜展平上皮细胞再生修复呈红色斑样,10 d后粘膜恢复正常,无疤痕遗留。


  病变处采取活组织作显微镜检查,对诊断PMC有很大帮助。疾病早期伪膜很小,肉眼不一定看到,而活组织显微镜下可显示典型病变。


  X线:腹部平片示肠麻痹或轻至中度肠扩张。PMC不宜作钡剂灌肠检查,因其既无特征,又可使病情加重。


  重症PMC可诱发中毒性肠扩张和结肠穿孔,幸较罕见。在临床上尚与真菌性肠炎、溃疡性结肠炎、结肠克隆病和缺血性结肠炎相鉴别。


  AAD的治疗 即刻停用可疑抗生素。轻型AAD不一定是CD毒素所致,有认为抗生素引起的肠功能紊乱,停用抗生素后大多数病例很快恢复。不宜应用抗肠蠕动药,如地芬诺酯(diphenoxylate)、洛哌丁胺(loperamide),其对PMC不仅无效,且可诱发中毒性结肠扩张。加强支持治疗,纠正低清蛋白血症,水、电解质、酸碱失衡。


  由CD毒素所致的伪膜性结肠炎,目前首选甲硝唑(metronidazole)250 mg,每日4次口服,共10 d。重症病例有频繁呕吐不能口服者,可用静脉滴注给药,但疗效不及口服法[10]。次选为口服万古霉素(vancomycin),全身毒性作用不明显者,每次用量125~500 mg,每日4次,服用10 d,小剂量的疗效优于大剂量,因小剂量对肠道菌群影响小[10]。在治疗过程中作粪便细胞毒素测定,或作CD培养,对预测停药后复发有一定帮助。复发者以万古霉素治疗仍有效。


  最近报告双歧三联活菌(Bifidobacteria)、酪酸梭状芽孢杆菌(Clostridium butyricunm)、地衣芽胞杆菌胶囊(Bacillus licheniformis)等微生物制剂,对肠道正常菌群生长有促进作用,从而起到调整肠内正常菌群。据报道也有一定治疗作用[11]。有建议口服生物制剂亦有预防作用。目前均不主张应用皮质激素治疗本症。


  对合并中毒性结肠扩张病人,不宜口服药,可作回肠或横结肠造瘘,经瘘口或直肠将万古霉素作肠腔内注射,亦可肠道外给药。


  暴发型病例,内科治疗无效,病变主要在结肠,或有显著的肠梗阻、中毒性巨结肠、肠穿孔时,可行结肠切除或回肠造瘘术。

 

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  [1] Mcfarland LV. Epidemiology, risk factors and treatment for antibiotic associated diarrhea[J]. Dig dis, 1998, 16:292-307.


  [2] 时 国朝,邓伟吾.第4代头孢菌素——头孢匹罗[J].新药与临床杂志,1999,18:106-108.


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  [4] Gorenek L, Dizer U, Besirbellioglu B, Eyigun CP, Hacibektasoglu A, Van Thiel DH. The diagnosis and treatment of clostridium difficile in antibiotic associated diarrhea[J]. Hepatogastroenterology, 1999, 46:343-348.


  [5] Mefarlard LV. Risk factor for antibiotic associated diarrhea. A review of the literature[J]. Ann Med Interne (paris), 1998, 14:261-266.


  [6] Vikenes K, Lund Tonnesen S, Schreiner A. Clostridium difficile associated diarrhea after short term vaginal administration of clindamycin[J]. Am J Gaetroenterol, 1999, 94:1969-1970.


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  [11] 王文宴.地衣芽胞杆菌胶囊抗生素相关性腹泻31例[J].实用医学杂志,1998,14:461.