中药防治经皮冠状动脉成形术后血管再狭窄研究进展及思考

【关键词】  经皮冠状动脉成形术　再狭窄　中药　综述

　　经皮冠状动脉成形术(PTCA)是心血管疾病治疗史上的一次重大革命,它能明显减轻症状,改善预后。但术后再狭窄的发生仍然是影响PTCA远期疗效的主要问题。血管内膜损伤后血管平滑肌细胞(VSMC)增殖是PTCA后再狭窄的重要病理生理学基础。目前,有关防止PTCA后再狭窄的发生是心血管病领域的热点问题,但迄今为止还未见到确有良好疗效的方法和药物。中药具有多成分、多效应的特点。研究显示,多种中药具有抑制VSMC增殖的作用,对PTCA后再狭窄能进行有效地多靶点、多方位的调节。笔者综述了我国近年来利用中药防治PTCA后再狭窄的研究进展,并对目前存在的问题及对策进行了分析,以期为中医药防治PTCA后再狭窄的研究提出一些参考思路。

　　1  具有抗血管成形术后再狭窄作用的主要中药及其有效成分

　　1.1  川芎嗪
   
　　川芎嗪是从川芎根茎中提取分离的生物碱单体。有报道PTCA或PTCA加支架治疗后,口服川芎嗪治疗的患者术后再狭窄率降低。细胞学实验证实,川芎嗪能明显抑制原代培养VSMC前胶原α1(Ⅰ)基因的转录,使细胞外基质合成和沉积减少,抑制VSMC过度增殖[1]。张氏等[2]也发现,川芎嗪可显著地抑制VSMC增殖,使细胞生长停滞于G0/G1期,并下调血小板源生长因子(PDGF-BB)诱导骨桥蛋白mRNA的高表达,提示川芎嗪可能为防治血管成形术后再狭窄的有效药物。郑氏等[3]研究了川芎嗪对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导VSMC中钙调神经磷酸酶(CaN)活性及增殖细胞核抗原(PCNA)表达的影响,发现川芎嗪可抑制CaN活性和PCNA表达的升高,对AngⅡ诱导的VSMC增殖呈显著抑制作用,其机制与抑制CaN介导的信号转导进而抑制PCNA的表达有关。

　　1.2 丹参
  
　　 研究表明,丹参能抑制血小板聚集和释放,有抗凝和促纤溶的作用[4]。丹参还具有钙拮抗作用,其可能通过钙拮抗途径减轻内膜增生[5]。张氏等[6]采用球囊剥脱术加高脂饮食造成家兔实验性再狭窄模型,观察丹参对血管成形术后再狭窄的影响,结果表明,造模组的血管内膜严重增生,中膜肥厚,管腔狭窄,内膜下有大量VSMC增生及肌原性泡沫细胞聚集,而给予丹参后血管内膜和中膜增生程度较轻,狭窄程度较小,仅有少量泡沫细胞聚集,提示丹参有抑制VSMC增生、防止血管再狭窄形成的作用。马氏等[7]利用体外培养大鼠动脉VSMC,发现丹参呈剂量依赖性抑制基础状态及PDGF刺激下VSMC数量及3H-TdR的摄入增多,提示丹参可抑制基础状态及PDGF作用下VSMC的增殖及DNA的合成等。张氏等[8]在探讨丹参单体IH764-3对动脉粥样硬化(AS)的防治机制时发现,肿瘤坏死因子α(TNF-α)能使VSMC细胞间粘附分子-1(ICAM-1)表达增加,IH764-3可使TNF-α的这种作用减弱。免疫细胞化学染色显示,TNF-α促使VSMC核因子-κB(NF-κB)向细胞核内移位,IH764-3能部分阻止TNF-α诱导的NF-κB核内移位,提示IH764-3抗AS机制之一是通过抑制VSMC的ICAM-1表达,这种作用是通过部分抑制NF-κB的核移位实现的。有报道指出,复方丹参方可通过抑制基质金属蛋白酶9的分泌和升高周期素依赖激酶抑制因子的水平进而抑制VSMC增殖与迁移是其治疗AS的可能机制[9]。

　　1.3  水蛭
   
　　水蛭具有活血化瘀作用,其有效成分水蛭素是凝血酶的特异性抑制剂。周氏等[10]利用水蛭粗提物给大鼠灌胃后建立动脉损伤模型,观察到水蛭粗提物可以显著抑制肌性内膜增生。张氏等[6]利用家兔实验性动脉粥样硬化并进行PTCA后,饲入水蛭粉,血管造影发现对照组VSMC内含有较多粗面内质网,合成型VSMC较为多见,而水蛭组动脉内膜VSMC分化较好,细胞内粗面内质网较少,肌丝较多。提示水蛭有抑制PTCA后VSMC增生的作用,能减轻内膜增生,降低再狭窄发生率。王氏等[11]发现,重组水蛭素能明显抑制凝血酶诱导的VSMC增殖,其抑制作用可能与下调了VSMC的PDGF和PCNA的表达有关。

　　1.4  大黄素
   
　　大黄素为大黄中的蒽醌类衍生物。应用体外VSMC培养及3H-TdR掺入实验观察大黄素对兔髂动脉VSMC增殖的影响,表明大黄素可抑制VSMC增殖,抑制细胞由G0期进入S期,且抑制作用呈剂量依赖性,对动脉硬化和球囊损伤时VSMC增殖的抑制作用大于对正常细胞的抑制作用[12]。有研究指出,大黄素在抑制VSMC增殖过程中通过下调cyclin D1表达,从而阻滞细胞周期进程[13]。王氏等[14]指出,大黄素可通过损伤DNA激活p53途径,随着大黄素浓度升高,p53途径激活程度也随之增强并产生多种细胞增殖抑制效应,即生长停滞、细胞老化和细胞凋亡。
　　
　　1.5  API0134
   
　　API0134是从穿心莲中提取的有效成分。采用体外培养的猪主动脉VSMC为模型,在高脂血清(HLS)造成VSMC增殖条件,观察API0134对VSMC增殖的作用及其机制,并以Iloprost作为阳性对照药进行比较。结果发现,HLS促进VSMC增殖。加用API0134后,使3H-TdR掺入量减少,拮抗VSMC的DNA合成、增殖及HLS造成的形态学改变。这些作用可能与降低脂质过氧化反应,使前列环素(PGI2)、环磷酸腺苷(cAMP)含量增多,纤溶酶原激活物抑制物(PAI)活性降低有关。Iloprost是PGI2的稳定类似物,已证实具有抑制VSMC增殖的作用。实验发现,API0134有抗凝、促纤溶、抑制成纤维细胞DNA合成及单核巨噬细胞分泌生长因子的作用,基于API0134抗VSMC增殖作用及作用环节与Iloprost相似,故推测API0134抑制VSMC增殖与PGI2有关[15]。API0134能抑制内皮素(ET-1)所致的3H-TdR掺入量增多,阻止VSMC由静止期进入DNA合成期和有丝分裂期,并能逆转内皮素引起的血小板源生长因子B链、碱性成纤维细胞生长因子、c-sis和c-myc的mRNA表达增强,提示API0134抑制VSMC增殖的作用与调控生长因子及癌基因有关[16]。

　　1.6  雷公藤红素及雷公藤内酯醇
   
　　雷公藤红素是从雷公藤根部提取的萜类色素。陈氏等[17]利用体外培养鼠VSMC,发现雷公藤红素可使VSMC的c-myc和PDGF的mRNA表达明显降低,从而抑制VSMC的过度增殖。雷公藤内酯醇(又称雷公藤甲素)是从雷公藤中分离提纯的三氧二萜内酯化合物单体。刘氏等[18]发现,雷公藤内酯醇在(0.5～4)×10-5 g/L的浓度范围内,以剂量依赖性的方式抑制了血清诱导的VSMC增殖；雷公藤内酯醇可显著增加细胞周期中G0/G1期细胞百分率,减少S期细胞的百分率,阻断细胞由G0/G1期向S期转化。提示雷公藤内酯醇可能通过影响细胞周期的转化而抑制VSMC的增殖。另有研究指出,雷公藤内酯醇可抑制血清诱导的大鼠VSMC增生,下调原癌基因c-fos的表达[19]。

　　1.7  大蒜素
   
　　大蒜素又名大蒜新素,是从大蒜球茎中分离出的一种化合物。李氏等[20]发现,大蒜素能增加超氧化物歧化酶活性,降低乳过氧化物酶活性,升高磷酸葡萄糖异构酶2和cAMP水平,抑制VSMC的PCNA表达,从而抑制VSMC增殖。张氏等[21]研究表明,大蒜素对AngⅡ诱导的VSMC增殖有明显的抑制作用,并呈现出明显的浓度依赖关系,随着大蒜素浓度的升高其对VSMC增殖的抑制作用也逐渐增加,在24 h时,10.00 g/L的大蒜素对VSMC的抑制率为13.46%。提示大蒜素可抑制AngⅡ诱导VSMC的增殖,并存在一定的量效依赖关系及时间反应性。

　　1.8  三七总皂苷
   
　　用大鼠胸主动脉VSMC研究发现,三七总皂苷可明显降低高胆固醇血清对VSMC的促增殖作用,使高胆固醇血清培养的VSMC胞浆内脂滴及粗面内质网明显减少,肌丝含量显著上升,细胞形态与正常血清培养的VSMC相似[22]。亦有研究指出,三七总皂苷可减少VSMC对钙离子的摄入,而细胞内钙离子是细胞增殖的强烈刺激剂。三七总皂苷抑制VSMC增殖的部分原因可能是由于抑制钙内流所致。

　　1.9  防己碱
   
　　防己碱又名汉防己甲素,是从防己科植物粉防己的根块中提取的主要生物碱。熊氏等[23]分别用ET-1和AngⅡ建立培养VSMC增殖模型,发现粉防己碱能抑制ET-1和AngⅡ所致的3H-TdR掺入量增多,阻止VSMC由G0/G1期进入S期和M期,并能逆转ET-1引起的热休克蛋白70(HSP70)mRNA表达增强和p53基因mRNA表达减弱。张氏等[24]发现,粉防己碱可不同程度地拮抗内膜损伤后VSMC表型转化及丝裂素激活蛋白激酶(MARK)P38信号转导,继而减缓新生内膜增殖。