磷酸川芎嗪鼻用pH敏感型原位凝胶的处方优化

来源:岁月联盟 作者: 时间:2015-05-19

                作者:刘宏伟,晏亦林,周莉玲

【摘要】    目的优化磷酸川芎嗪鼻用pH敏感型原位凝胶的制备工艺。方法采用星点设计法考察卡波姆和羟丙基甲基纤维素的用量对制备工艺的影响,以黏度和5 h的药物释放量作为考察指标,对结果进行线性方程和二次多项式方程拟合,效应面法选取最佳工艺条件进行预测分析。结果从复相关系数上看,各指标二项式拟合方程均优于多元线性回归方程,优选的最佳条件为卡波姆的用量为0.55 %,羟丙基甲基纤维素的用量为1.4 %。结论星点设计-效应面法适用于磷酸川芎嗪鼻用pH敏感型原位凝胶的工艺优化,所建立的数学模型预测性良好。

【关键词】  星点设计-效应面法; 磷酸川芎嗪; pH敏感; 原位凝胶; 卡波姆; 羟丙基甲基纤维素

  Abstract:ObjectiveTo optimize the process of Ligustrazine Phosphate pH-sensitive in situ gels in nasal process.MethodsCentral composite design was used to observe the effect of the amount of carbopol and HPMC on preparation process with of viscosity and 5 h drug release as indicators, the results of linear equations and quadratic polynomial equation fitting, response surface method to select the optimum conditions for predictive analysis.ResultsAccording to multiple correlation coefficient, the indicators were better than the binomial equation fitting multiple linear regression equation, the best conditions for the optimization was the amount of carbopol 0.55%, the amount of HPMC 1.4 %.ConclusionThe central composite design and response surface method are useful for the optimization of preparing Ligustrazine phosphate pH-sensitive in situ gel in nasal.The estimation of the established model is good.

  Key words:CCD-RSM;  Iigustrazine phosphate;  PH-sensitive;  In situ gel;  Carbopol;  HPMC
   
  川芎嗪是伞形科植物川芎的主要成分之一,对缺血性脑血管病的急性期、恢复期及其后遗症,如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化等均有较好疗效。目前上市的有磷酸盐的片剂和盐酸盐的注射剂。本课题组曾研制了磷酸川芎嗪纳米脂质体喷雾剂,给药方便且快速进入脑部发挥疗效,但缺点是药物在鼻腔中的滞留时间较短,疗效不持久。
   
  原位凝胶 (in situ ge1)是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变,形成的非化学交联的半固体制剂[1]。其形成机制是利用高分子材料对外界刺激的响应,使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化,完成由溶液向凝胶的转化过程,具有与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长、良好的控制释药性能等优点。这种特殊的凝胶可分为温度、离子强度或pH敏感等类型。
   
  星点设计-效应面优化法(CCD-RSM),是一种多元非线性拟合的实验设计方法,根据非线性数学模型描绘效应面优选条件,故而模型具有精度高,预测性较好的特点。因此,本研究采用此法优选磷酸川芎嗪鼻用pH敏感型原位凝胶的处方。

  1   仪器与试药
  
  Cary 50 probe 紫外可见分光光度计(Varian公司); NDJ-7型旋转式黏度计(上海精密科学仪器有限公司);MD34-14透析袋(北京经科宏达生物技术有限公司);LC2000高效液相色谱仪(上海天美科学仪器有限公司);TK-12A型透皮扩散试验仪(上海谐凯科技贸易有限公司)。磷酸川芎嗪(广东丽珠集团利民制药厂);卡波姆(上海人民制药厂);羟丙基甲基纤维素(河南天盛化学工业有限公司);三乙醇胺(天津市大茂化学试剂厂);其它试剂均为分析纯。

  2   方法与结果

  2.1  pH敏感型凝胶的制备取适量的卡波姆和HPMC分别配成不同浓度的溶液,放置24 h使其充分溶胀,分散均匀,再将两者混合均匀得到空白凝胶。含药凝胶的制备是将药物溶于蒸馏水后混入空白基质中,搅拌均匀后用三乙醇胺调节pH值至4.5~5.0左右即可。

  2.2  人工鼻液的配制[2]精密称取磷酸二氢钾13.6 g,加去离子水1L溶解,用0.1 mol·L-1氢氧化钠溶液调pH至6.8。

  2.3   单因素考察

  2.3.1   用旋转黏度计测定黏度,当凝胶黏度达到5 Pa·s时,凝胶较稠,流动性下降,较易粘附于烧杯底部,因此,凝胶剂的黏度暂定为5 pa·s。

  2.3.2  参照文献[3]固定HPMC的用量为1 %,配制不同浓度的卡波姆溶液,照“2.1”项下的制备方法分别制得含药凝胶,用三乙醇胺调节pH值至5.0左右,然后用人工鼻液调pH值至6.5时测定其黏度。结果见表1。表1  1 %的HPMC溶液与不同含量的卡波姆溶液加入人工鼻液后的黏度(略)

  2.3.3  固定卡波姆的用量为0.5 %,配制不同浓度的HPMC溶液,照2.1的制备方法分别制得含药凝胶,用三乙醇胺调节pH值至5.0左右,然后用人工鼻液调pH值至6.5时测定其黏度。结果见表2。表2  0.5 %的卡波姆溶液与不同含量的HPMC溶液加入人工鼻液后的黏度(略)

  2.4   体外释放度实验

  2.4.1   磷酸川芎嗪的测定磷酸川芎嗪(TMPP)在295 nm波长处有最大吸收,而空白凝胶基质和人工鼻液在该波长下无紫外吸收,故选295 nm作为检测波长。标准曲线:Y= 17 450X + 34 866,R2 = 0.999。

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