4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶的合成
2 结果与讨论
4氟苯胺与氨基腈加成生成中间体3是最常用的工业合成方法。本文考察了反应温度对收率的影响：当温度低于75 ℃时，反应不完全，收率较低；控制温度在75～95 ℃时，收率较高，且基本稳定；而温度高于95 ℃时，增加氨基腈的水解，加剧副反应的发生。盐酸的加入使对氟苯胺成盐酸盐与氨基腈水溶液成均相体系，有助于反应的发生，且反应溶液的pH值为2.0时收率最佳。氨基腈受热易水解，需缓慢滴加。
关于终产物1的合成，文献［5］是采用N(4氟苯基)胍碳酸盐3直接与α甲基乙酰乙酸乙酯在DMF中回流反应，收率仅为61.3%;文献［4］在乙醇钠/乙醇作用下脱酸再进行闭环反应收率为82.9%;本文为增强碱性及更好的溶解反应物，采用甲醇钠/甲醇反应体系，收率达到91.2%。从反应历程上看，反应的第一步是在甲醇钠/甲醇作用下脱去碳酸，游离出胍和α甲基乙酰乙酸乙酯反应。本文考察了以下3种反应方式对此步反应的产品收率的影响：①脱去碳酸后，抽滤除去碳酸钠等固体后减压蒸除甲醇，收率为78.3％；②脱去碳酸后，不除去固体，减压蒸除甲醇，收率为89.7％；③脱去碳酸后，不进行任何处理，直接进行成环反应，收率为91.2％。实验结果表明，方法③的收率最高。这可能因为在除去固体的同时也除掉了部分游离的N(4氟苯基)胍，另外甲醇钠对下一步的环合可能有催化作用，因此没必要除去固体。由②、③收率可以看出蒸除甲醇对收率影响不大，本文采用不蒸除甲醇的方法即一锅煮法，使更适合工业化生产。化合物3与甲醇钠的投料比也是影响收率的关键因素，当化合物3与甲醇钠的比例为1∶3时，产率最高，这可能和α甲基乙酰乙酸乙酯在反应中形成碳负离子需要碱性条件有关。
(核磁共振氢谱和质谱由中山大学测试中心完成,在此表示感谢)
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