4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶的合成
作者：丁兵，马玉卓，王延安，罗艳，刘畅
【摘要】 目的 研究钾离子竞争性酸阻滞剂盐酸瑞伐拉赞关键中间体的合成方法。方法 以4氟苯胺为起始原料，在酸性条件下与氨基腈缩合生成N(4氟苯基)胍碳酸盐，后者脱酸，再与α甲基乙酰乙酸乙酯环合，得到4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶。结果与结论 目标化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱表征，总收率为73.6%，改进后的工艺操作简便，适合工业化生产。
【关键词】 钾离子竞争性酸阻滞剂 盐酸瑞伐拉赞 4 羟基 2 (4 氟苯胺) 5,6
Abstract:Objective To prepare 4hydroxy2(4fluoroanilino)5,6dimethylpyrimidine which is a key intermediate for the synthesis of an novel type of potassiumcompetitive acid blocker, revaprazan hydrochloride. Methods The key intermediate was synthesized by using aminonitrile and 4fluoroaniline as starting materials via guanidination, desalination as well as cyclization. Result and Conclusion The overall yield is 73.6%. The structure of the title compound was confirmed by 1HNMR and MS. The improved procedure is easy to scale up for its convenient operation.
Key words:potassiumcompetitive acid blocker；revaprazan hydrochloride;4hydroxy2(4fluoroanilino)5,6dimethylpyrimidine；synthesis
盐酸瑞伐拉赞(revaprazan hydrochloride)是韩国Yuhan公司开发的一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂(potassiumcompetitive acid blocker，PCAB)，2007年获韩国FDA批准上市用于治疗十二指肠溃疡和胃炎。该药具有潜在的抑制基础胃酸分泌的作用，与传统H+/K+ATP酶抑制剂(PPI)相比，PCAB临床呈现起效快，避免了缺乏胃酸诱发的不良反应等优点［1-3］。盐酸瑞伐拉赞治疗胃溃疡的适应证已完成临床Ⅲ期研究，治疗胃食管反流症、功能性消化不良以及根除幽门螺杆菌的适应证也已进入临床Ⅱ期研究。Glaxo Smith Kline公司已获盐酸瑞伐拉赞的全球范围开发和市场许可，目前国内尚未上市。
本文作者已报道盐酸瑞伐拉的合成［４］，本文主要是围绕关键中间体4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶(1)的合成进行研究。合成方法见图1。
图1 4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶的合成路线（略）
Figure 1 Synthesis route of 4hydroxy2(4fluoroanilino)5,6dimethylpyrimidine
1 实验部分
核磁共振氢谱用Varian 500型核磁共振仪测定，三甲基硅烷为内标；质谱用ZABHS质谱仪测定；熔点用X6型显微熔点仪测定，温度计未校正。除非另外指明，所有试剂均为分析纯或化学纯。
1.1 N(4氟苯基)胍碳酸盐(3)的制备
4氟苯胺(22.2 g，0.2 mol)加至装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗的250 mL三口瓶中，搅拌下滴加质量分数32%的HCl溶液至pH值2.0左右，缓慢升温至85 ℃，于2 h内滴加质量分数50%氨基腈水溶液(9.34 g，0.22 mol)。保温搅拌3 h，冷却至室温，缓慢滴加Na2CO3(21.2 g，0.2 mol)的水溶液60 mL，滴毕，继续搅拌反应1 h。析出灰色固体，抽滤，先后用水60 mL和乙酸乙酯60 mL漂洗滤饼，干燥，得浅灰色颗粒状固体3 (34.7 g，收率80.7%)，mp 175～176 ℃(文献［5］：收率81.4%，mp 175 ℃)。1HNMR(DMSOd6)δ：5.50～6.88 (brs，4H，NH)，6.78～6.89 (m，2H，aromatic)，7.07～7.17 (m，2H，aromatic)。
1.2 4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶(1)的制备
在配有机械搅拌器、温度计、球形冷凝管的250 mL三口瓶中，加入甲醇钠(4.05 g，0.075 moL)和无水甲醇(30 mL)搅拌5 min，固体溶解后加入化合物3(5.33 g，0.025 moL)，升温至40～45 ℃搅拌2 h。加入吡啶30 mL，缓慢升温至回流，于1 h内缓慢滴加α甲基乙酰乙酸乙酯(9.0 g，0.062 5 moL)，滴毕，维持回流温度下反应2 h。反应液浓缩后，冷至室温，加入50 mL水，溶液用质量分数32%的HCl调pH值至7，搅拌2 h。析出浅黄色固体，抽滤，先后用水30 mL和丙酮30 mL漂洗滤饼，干燥，得浅黄色粉末状固体1(5.31 g，91.2%)，mp 254～256 ℃(文献［5］：收率61.4%，mp 256 ℃)。1HNMR (DMSOd6)δ：1.83 (s，3H，CH3)，2.18 (s，3H，CH3)，7.19 (t，2H，aromatic)，7.62～7.65 (m，2H，aromatic)，9.33 (brs，1H，OH)，10.60 (brs，1H，NH)。FABMS(m/z): 234 (M++H)。