枸橼酸莫沙必利自微乳中空栓剂的制备及质量标准研究
2.3.3含量测定
2.3.3.1测定波长的选择精密称取减压干燥至恒重的MC对照品适量，无水乙醇配制成20 μg/mL对照品溶液，紫外分光光度计在波长200~400 nm范围扫描，自微乳内容物同法扫描，结果见图2。从图可见，辅料无干扰的吸收峰分别为272 nm及310 nm，272 nm的峰较敏锐，选为测定波长。A.中空栓剂壳; B.MC中空栓剂成品图1MC中空栓剂Figure 1self-microemulsion-hollow suppository of mosapridecitrate[PSa6542;S*1〗A.MC对照品; B.自微乳空白辅料图2MC 及辅料UV扫描图谱Figure 2Ultraviolet scanning spectral atlas of MC andexcipients
2.3.3.2标准曲线精密称取MC对照品10 mg，置250 mL量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，得枸橼酸莫沙必利质量浓度为40 μg/mL的贮备液，精密量取贮备液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0 mL，分别置10 mL量瓶中，加入无水乙醇溶液至刻度，摇匀。以无水乙醇溶液为空白，于波长272 nm处测定吸光度(A)，以吸光度对质量浓度(ρ)进行线性回归，得回归方程:A=0.0266ρ-0.0063，r=0.999 9，MC的质量浓度在4.0～32.0 μg/mL范围内与吸光度呈良好的线性关系。
2.3.3.3精密度与稳定性精密称取MC对照品，按“2.3.3.2”项方法配制成高(32 μg/mL)、中(16 μg/mL)、低(8 μg/mL)3个质量浓度溶液各3份，于日内1 h、2 h、3 h、4 h、5 h及第1天、第2天、第3天、第4天、第5天，于272 nm处测定吸收度，计算高、中、低3个质量浓度日内RSD值分别为0.45%、0.86%、0.99%，日间精密度的RSD值分别为083%、0.26%、0.31%，说明样品日内及日间测定重复性好，且5日内测定稳定性好。
2.3.3.4回收率试验精密称取MC对照品4、5、6 mg各5份，加入处方量自微乳空白辅料中溶解，按“22”项下方法制备栓剂。用刀片在栓剂封口端2 mm切开，用乙醇充分冲洗刀片、封口基质及栓剂腔，0.45 μm微孔滤膜滤过乙醇，加无水乙醇至25 mL，取此溶液0.5 mL，转入5 mL容量瓶，用无水乙醇稀释至刻度得16、20、24 μg/mL的溶液，以空白辅料为对照，测得吸收度值，按标准曲线计算出含量，并计算高、中、低3个质量浓度的回收率及RSD值分别为100.51%、98.24%、99.19%及124%、152%、1.36%。
2.3.3.5中空栓剂枸橼酸莫沙必利含量测定按回收率方法处理栓剂3粒，测得相对含量分别为99.25%、98.33%、96.87%，平均值为98.53%，RSD为1.22%。
2.3.4含量均匀度由于MC含量低于栓剂重量的5%，按2005年版《中国药典》二部附录ⅹE含量均匀度检查法进行检查，含量测定按“2.3.3”项方法进行，按A+1.8S≤15为合格进行检验。结果测得10粒样品的相对含量为100.67%、9869%、10029%、100.40%、99.37%、99.75%、98.54%、99.55%、9836%、99.78%，平均相对含量为99.06%，A+1.8S=4.12≤15，表明样品含量均匀度合格。
2.3.5溶出度称取105 ℃干燥至恒重的枸橼酸莫沙必利对照品约5 mg,用无水乙醇约2 mL溶解，再加磷酸盐缓冲液稀释,摇匀,配制成40 mg·mL-1的对照品储备液。分别精密量取对照品储备液20、4.0、6.0、8.0、10.0 mL置10 mL量瓶中,加上述缓冲液稀释至刻度,摇匀。以272 nm为测定波长,枸橼酸莫沙必利系列质量浓度为横坐标，其对应的吸收值为纵坐标,经线性回归得缓冲液标准曲线方程：A=0.0196ρ-0.0163,r=0.999 5，线性范围为8~40 μg/mL。
采用2005年版《中国药典》溶出度测定第三法，100 mL磷酸盐缓冲液作为介质，转速150 r·min-1，温度(37.0±0.5) ℃，枸橼酸莫沙必利自微乳中空栓剂及普通栓剂(将MC加入熔融的混合脂肪酸甘油酯栓剂基质中混匀，按常规制备栓剂)各6 粒，分别放入溶出杯中，于5.0、10.0、15.0、20.0、30.0 min(普通栓剂增加40、50、60 min取样点)取样2.5 mL，同时补充新鲜介质2.5 mL，样品液用045 μm微孔滤膜滤过，取续滤液1.5 mL，用磷酸盐缓冲液稀释1倍，以相应的空白栓剂溶出液为对照，272 nm测定吸收度，根据标准曲线方程，按下面公式计算累积溶出百分率(Q) ：Q=Cn×100×2+∑n-1i=1Ci-1×2.5×2W总其中，Cn为不同时间实测浓度，100为溶出体积，2为稀释倍数，2.5为介质取样体积，Ci-1为第i-1 次取样实测浓度，W总表示中空栓剂内容物中的药物实际含量，溶出度结果见图3。结果表明，MC中空栓剂5 min 累积溶出量已超过90%，而MC普通栓剂30 min累积溶出速率仅10%，MC中空栓剂溶出速度与溶出量比MC普通栓剂明显提高。[PSa6543;S*2〗图3自微乳中空栓剂中MC溶出度曲线Figure 3MC dissolution curve from hollow suppositories ofself-microemulsion
3讨论
MC自微乳中空栓剂与普通栓剂的累积溶出速率结果表明，MC自微乳中空栓剂显著地增加MC的溶出速率及溶出量。这是因为中空栓剂为壳状栓剂，相比实心栓剂，融化速度快，且其中填充的是液体的自微乳，只要栓剂出现裂纹(如封口处)，内容物就会流出来，加速药物的溶出。中空栓剂于1984年首次报道[7]，具有以下优点：密闭的空腔可填充固体、液体、混悬剂等多种形式的内容物，用药后外壳很快溶解，中间药物便迅速释放，可代替某些注射剂、片剂;因为药物包裹于基质中间，免受空气的潮解和氧化，增加了药物的稳定性;可将具有配伍禁忌或需要缓释的药物分别置于腔内及外壳[8]。另一方面，中空栓剂的内容物为自微乳，是增加药物溶解度的新技术之一[9-10]，能显著增加难溶性药物的溶解度，使溶出量也显著增加，特别是直肠给药，体液较少，增加难溶性药物溶解度更有意义。另外，自微乳中含有表面活性剂，能增加药物直肠吸收，提高药物体内生物利用度。
中空栓剂的制备目前主要有两种制备方法。一是采用普通模具，将熔化的栓剂基质注入待适当凝固后，迅速翻转栓模，使模孔中央未凝固的基质流出,形成内壁光滑的空腔，也可在制作时预先插入一棒状物，待基质近于凝固时取出棒状物,形成空腔，然后加入内容物，尾部用同一熔融的基质封口，但较难获得具有相同的容积空腔,因此内容物需要准确加入。另一种方法是采用特制的中空栓模[11-12]，可以准确控制栓剂空腔体积，目前的生产线是将融化的物料直接灌装于已成型的塑料包装材料中，成型与包装同步完成，因此，目前中空栓剂要实现大规模生产还有困难。本文采用第一种方法制备了MC自微乳中空栓剂并建立了其质量标准，为开发高生物利用度的MC新产品奠定了基础。
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