帕金森病发病机制的研究现状
5氧化应激过度
自由基的氧化应激作用在帕金森病发病中的作用倍受关注，从而使氧化应激学说成为PD发病机制中最为认可的学说。自由基可使不饱和脂肪酸发生脂质过氧化(LPO)，后者对蛋白质和DNA产生氧化损伤，导致细胞变性死亡。在正常情况下，机体存在自由基清除系统，在脑内主要有谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPX)、超氧化物歧化酶(SOD)等，从而确保机体免遭自由基的损伤。在帕金森病病人中脑黑质内存在铁离子浓度升高（约增高50%）、铁蛋白含量降低、LPO浓度增高、GSH含量降低（约降低50%），由于铁离子的浓度增高，具有结合游离铁能力的铁蛋白含量减少，使游离铁更具增高。当GSH含量明显降低，不能有效地清除过氧化氢，在高浓度铁离子存在的条件下，启动LPO，产生自由基损伤作用。PD患者的黑质线粒体呼吸链中复合物I活性减低约32%～38%，使黑质细胞对自由基损伤的敏感性增强，导致黑质细胞变性死亡。
6细胞凋亡
研究发现了不少PD的细胞凋亡证据，认为PD与多巴胺神经元凋亡过度发生有关。通过对帕金森病患者与对照组的黑质多巴胺神经元作凋亡形态学、生化特征检测，发现PD患者脑内有5%多巴胺神经元存在细胞凋亡特征性组织病理变化，认为细胞凋亡是PD患者中多巴胺神经元变性的基本步骤，细胞凋亡可能是PD黑质神经元变性的原因。有研究表明，许多基因及其产物均能影响多巴胺神经元的凋亡，通过多种机制均参与细胞凋亡过程［8］。
7线粒体的损伤
尸检研究发现，散发性PD患者的黑质致密部存在线粒体呼吸链中的复合体Ⅰ活性下降。与MPTP相似的环境因素，之所以能够导致PD病，已经证实和线粒体的呼吸链中NADHCoQ还原酶(复合物I)的活性下降有关。而DJ1基因( PARK7)和激酶1基因( P INK1)这两个家族性致病基因，再一次证实了线粒体功能障碍在PD发病中的重要性。最近的研究发现，正常情况下DJ1部分位于线粒体，而线粒体复合体I活性抑制所诱导的氧化应激则增加了DJ1在线粒体上的分布，从而抵抗线粒体依赖性的细胞死亡。
8多巴胺转运体和囊泡转运体
近几年，研究者逐渐认识到多巴胺转运体(dopamine transporter，DAT)和囊泡转运体(vesicular monoamine transporter，VMAT2)在PD发病中的作用。正常状态下，DAT位于神经元的细胞膜上，它可以将毒性物质转运到胞浆中从而对神经元构成损害；而VMAT2可以将位于胞浆中的这些毒性物质转运入囊泡中进而减少这些物质的毒性作用。两者相互配合来调节位于胞浆和囊泡中毒性物质的浓度。实验发现在DAT过表达的转基因小鼠，对MPTP毒性的易感性增高。而在通过基因敲除技术建立的只能表达半数的DAT的小鼠中，相同剂量的MPTP对其体内DA能神经元的毒性作用却下降了一半。将VMAT2的两个拷贝基因完全敲除，小鼠在出生后数天便死亡。只敲除单拷贝的基因并表达正常水平半数的VMAT2蛋白的小鼠能够存活，但用MPTP诱导的DA能神经元死亡的数量却增加了一倍。说明DAT和VMAT2的表达水平与DA神经元的死亡有直接的关系［9］。
9免疫学异常
此外，PD发生后，细胞免疫、体液免疫的变化；小胶质细胞、星形胶质细胞活性的改变，以及各种细胞因子水平的变化，均可导致PD严重程度的变化。研究也证实，使用抗炎类药物，可能对黑质多巴胺神经元有保护作用。因此,以抑制炎症/免疫反应为作用靶点药物的研究有望为PD的治疗提供一种新的有效手段［10］。
虽然已在从多方面认识PD，但其病因目前仍不清楚，有多种关于发病机制的学说。目前比较认可的观点是：个体的易感性(遗传因素)是发病的基础；环境毒物是其诱因；兴奋性毒性损害、钙的细胞毒作用、氧化应激过度、免疫学异常是其过程；线粒体复合物I 功能异常是其最终途径；而黑质DA 能神经元变性、死亡是其结果。随着研究的不断深入，PD发病机制将逐渐明确，为防治PD奠定基础。
【参考文献】
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［8］ 荣娟, 陈生弟. 帕金森病与遗传因素 ［J］. 中华老年医学杂志, 1999, 18(3): 180-182.
［9］ 高云朝, 林祥通, 吴春英, 等. 小鼠帕金森病模型多巴胺转运体、脑血流灌注与葡萄糖代谢变化［J］. 中华核医学杂志, 2005, 25(3): 151-154.
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