帕金森病发病机制的研究现状
作者：张艳玲，苏炳银，文灿，梁亚杰
【关键词】 帕金森病；发病机制; 病因
帕金森病(parkinson disease，PD)是中枢神经系统常见的一种变性疾病，中老年发病，起病缓慢，慢性进行性发展，以静止性震颤、肌强直、姿势异常和运动减少为主要表现。主要病变在黑质致密带，可累及蓝斑、迷走神经背核等。尽管病理改变位置明确、局限，但帕金森病的病因及发病机制目前仍不明确，本文就PD发病机制的进展作一综述。
1遗传因素
1.1PD致病基因的研究
在对家族性PD相关基因的研究中，已经发现10个染色体位点以孟德尔遗传方式与PD连锁，分别命名为PARK110。其中5个涉及常染色体显性遗传，4个以常染色体隐性遗传方式传递，另外1个可能与晚发性散发PD有关。此外，以下位点的克隆也进一步确认了基因异常在家族性PD发病中的作用。Polymeropolous 等首次成功地将一个意大利PD家系的致病基因定位于4q2123。进一步的研究中，仅有G88C、G209A两个错义突变Ala53Thr和Ala30Pro)被确认。研究发现：突变的αsynuclein 基因即为致病基因，可能有利于形成淀粉样纤维结构，参与Lewy小体形成。其他的种族和PD家系中未发现αsynuclein的突变［12］。UCHL1基因于1987年被克隆，定位于4p14染色体，常染色体显性遗传的一种基因。目前，仅发现一个来自德国的PD家系的姐弟两人的单个突变(I93M)。有研究对11个常染色体显性遗传PD家系进行了UCHL1的整个编码区测序，发现了3 号外显子区S18Y多态性。随后的研究也证实S18Y多态性与PD发病呈负相关［3］。Parkin基因异常首先在日本的常染色体隐性遗传的青少年型家族性PD(ARJP)家系中被发现。parkin基因的突变频率随着发病年龄的增加明显下降；而parkin相关性PD在全世界范围的广泛分布，也说明parkin基因突变对PD发病机制方面的重要作用［45］。
1.2PD易感基因的研究
目前，多数认为PD散发病例是在遗传易感性和环境双重作用的结果。现已发现多种易感基因，如羟化缺陷相关基因(异哇胍4羟化酶，CYP2D6)、氧化应激过度相关基因（CYP2E1、单胺氧化酶B、超氧化物歧化酶）、芳香胺的解毒障碍相关基因（N乙酰转移酶，NAT）等。这些易感基因的功能改变，将通过影响氧化应激及芳香胺类和肼类物质的代谢等途径，使PD的发病增加［78］。
1.3线粒体DNA与PD
PD患者黑质和血小板线粒体复合物Ⅰ活力下降，动物实验证实MPTP的毒性作用机制是MPP+ 选择性地抑制了黑质细胞线粒体呼吸链中复合物Ⅰ的活性，ATP合成障碍，最终导致细胞变性死亡。因此研究者一直重视线粒体功能与PD关系的研究。线粒体复合物Ⅰ由核DNA(nDNA)和线粒体DNA(mtDNA) 共同编码。有研究表明mtDNA异常参与引起PD患者线粒体复合物Ⅰ活力下降。但是研究没能证实PD 患者mtDNA异常，流行病学资料表明PD患者无明显性别差异，因此即使mtDNA参与PD发病机制，也不是主要因素。
1.4其它遗传因素
遗传因素致病除基因机制外，还包括表观遗传机制。目前对表观遗传学与PD发病机制的关系的认识还不够深入，但是已有的研究提示表观遗传学的改变，可能通过影响多巴胺合成基因的转录调控、或者通过影响细胞凋亡，而影响PD疾病的进展。而表观遗传改变和基因改变的主要区别在于，表观遗传改变是可逆的，能被治疗剂所逆转。因此表观遗传学的研究，可能为控制PD提供参考。
2环境因素
除遗传因素外，环境因素也是帕金森病发病机制研究的另一焦点。美国学者发现吸毒者误用1甲基4苯基1,2,3,6四氢吡啶(1methyl4phenyl1,2,3,6tetrahydropyridine,MPTP)后，其行为症状、生化改变、药物治疗反应和某些病理变化与原发性PD病人的改变十分相似，而且，接触MPTP 后黑质DA 能神经元会呈现渐进性损毁，由此可能也会表现出与PD临床症状相类似的发展，但在病理上未发现典型的lewy小体。MPTP本身不具有毒性作用，其神经毒机制为：MPTP经单胺氧化酶B (MAOB)催化转变为1甲基4苯基吡啶离子(1methyl4phenylpyridinium，MPP+)后，MPP+经DA重摄取途径聚积在DA能神经元内，再经主动运输进入线粒体。在线粒体内，选择性地抑制呼吸链中NADHCoQ还原酶(复合物I) 的活性，干扰ATP的合成；MPP+也可以导致复合物I失电子，使其产生过氧化物，通过产生的大量自由基，导致DA 能神经元变性死亡。随着MPTP 引起的PD病例的研究，提出环境因素与PD发病机制有关的学说。与MPP+结构相似的百草枯，以及其他吡啶类物质，均具有与MPTP 相似的神经毒作用。其他与PD 有关的环境因素是兴奋性毒素、锰尘和一氧化碳等。
3兴奋性毒性
在PD动物模型中，发现丘脑底核谷氨酸能神经元放电增加，从而提出了兴奋性神经毒作用可能参与PD的发病机制。如兴奋性氨基酸(EAA)释放过多或灭活机制受损将对神经细胞有毒性作用。在EAA 的受体中，N甲基D天门冬氨酸(NMDA)受体介导的兴奋性神经毒作用与DA能神经元变性有关。生理情况下，纹状体神经元的活动是由黑质DA能神经元的抑制及大脑皮层Glu能神经元的兴奋相制约完成的，由于PD黑质纹状体DA能神经元缺失，造成Glu能神经元的兴奋性活动增强。NMDA受体活化后，引起了广泛的钙离子内流并在线粒体内快速堆积，导致线粒体功能丧失。NMDA受体的兴奋还可增加一氧化氮合成酶的活性，使一氧化氮合成增加，产生神经细胞的毒性作用。
4钙的细胞毒作用
维生素D依赖性钙结合蛋白(CalbindinD28 K)广泛分布在中枢神经系统，通过激活钙/镁ATP酶的活性，充当神经细胞内钙缓冲剂的作用。神经细胞内游离钙浓度增高可导致神经细胞变性，因此钙结合蛋白通过降低游离钙的浓度，达到神经保护作用。Iacopino等报道PD病人黑质钙结合蛋白D28 K含量及其基因表达较正常明显降低，由于基因表达降低和钙结合蛋白含量减少造成细胞内的钙缓冲失去平衡，导致钙离子介导的细胞毒作用，从而加重PD病人黑质神经元的死亡。
