慢性肺部疾病合并高血压的治疗

【关键词】   卫生防疫部门   思想政治工作
        呼吸内科临床医师常常发现许多慢性肺部疾病的患者都合并有其他系统的疾病，其中高血压是最常见的。根据美国国家健康和营养学会的调查，美国成年人高血压的患病率大约为30%〔1〕，慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的患病率为4%-6%〔2〕，哮喘的患病率为5.4%。而诊断为高血压的病人中COPD和哮喘的患病率为7.4%。而在我国高血压的患病率为1.8%，COPD为3%，哮喘为1%-4%〔2〕。实际上对于老年人来说，高血压合并肺气肿是较常见的。
        虽然目前治疗高血压的药物很多，但是当患者同时患有慢性肺部疾病和高血压时，高血压的降压治疗就成了一个棘手的问题。因为一些抗高血压的药物会影响肺功能，增加气道的高反应性，加重慢性肺病患者的病情，有时候甚至危及生命。目前应用较为重要的降压药物包括：利尿剂，钙通道阻滞剂，α肾上腺受体阻滞剂，血管紧张素转化酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI），血管紧张素II受体拮抗剂，β肾上腺受体阻滞剂，还有α、β肾上腺受体阻滞剂。以下分别谈谈各种降压药物在慢性肺部疾病中的应用。
        1 利尿剂
        噻嗪类利尿剂(中效)是治疗高血压的一线药物〔3〕。其作用机制为:作用于髓袢升支粗段皮质部抑制NaCl的重吸收，长期服用可致低血钾、低血镁。其长效降亚的作用机制为：①排钠而降低动脉壁细胞内钠的含量，并通过Na-Ca交换机制使细胞内Ca含量减少；②降低血管平滑肌对血管收缩剂如去甲肾上腺素的反应性；③诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽、PG等〔4〕。
        研究表明噻嗪类利尿剂对气道功能并无明显的副作用，所以应用此类药物是比较安全的。但是，COPD的患者应用噻嗪类利尿剂也要小心。因为作为排钾利尿可致痰液粘稠不易咳出，加重低通气患者的CO2储留，同时也会加重糖皮质激素使用患者的低钾血症。此外在已经由于利尿剂导致的低钾血症的患者使用β受体激动剂会进一步加重低钾。因此,以下三种患者要使用噻嗪类排钾利尿剂时，应在密切监视电解质水平的基础上适时补钾:①慢性呼吸性酸中毒；②接受糖皮质激素治疗；③应用β2受体激动剂的患者〔5，6〕。
        2 钙通道阻滞剂
        钙通道阻滞剂能抑制细胞外Ca2+内流，松弛平滑肌，舒张血管，使血压下降。降血压时并不降低重要器官的血流量，不引起脂质代谢紊乱及葡萄糖耐受性的改变〔4〕。虽然口服和舌下给予的Ca拮抗剂对静止的支气管张力没有明显影响，但可减轻由于运动、乙酰甲胆碱以及抗原所诱发的支气管痉挛，也可以改善非特异性的气道高反应性，这可能与硝苯地平等可诱导β2肾上腺素受体介导的支气管舒张有关。与ACEI比较，对于哮喘患者维拉帕米的降血压作用没有ACEI强。对于COPD患者，硝苯地平与利尿剂及ACEI降压作用相同〔7，8〕。Ca拮抗剂减轻气道反应性的有利作用可以为其加重通气血流比例失调的副作用所抵消〔9〕。关于药物的相互作用方面，Ca拮抗剂基本不会改变血清茶碱浓度，与茶碱联合应用不用作剂量的调整〔10〕。研究表明短时间应用(<1年)维拉帕米和硝苯地平不会加重肺部的症状〔7，8〕。 A Gassner等曾经比较过硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米对肺动脉高压患者血流动力学的影响〔11〕，发现这些药物都可以降低肺血管阻力，其中只有硝苯地平可以增加患者的心指数、引起最大程度的外周血管舒张，但是长期使用之后效果要下降。Sajakov D 等的研究也表明非洛地平可以改善COPD患者肺的血流动力学，并且对于静息和运动时的肺内气体交换和肺功能无不良影响〔12〕。所以对于慢性肺部疾病的患者应用Ca拮抗剂是安全的〔13〕。
        3  α肾上腺受体阻滞剂
        选择性地阻断突触后膜α1受体，能舒张静脉及小动脉，发挥中等偏强的降压作用。降压时并不加快心率，也很少增加心肌收缩力及血浆肾素活性，能增加血中高密度脂蛋白的浓度，减轻冠脉病变。选择性的α1受体拮抗剂有微弱的支气管扩张作用,而混合性的药物,如吲哚拉明和酚妥拉明则有抗组胺和抗血清素的作用。高选择性的α1受体拮抗剂并不引起气流受限〔8〕。D Spina等发现α肾上腺素受体拮抗剂对哮喘和非哮喘患者的支气管气道阻力没有明显影响〔14〕。Biernacki W等应用多沙唑嗪治疗高血压合并COPD和哮喘患者时，指出多沙唑嗪是一种有效的抗高血压的药物并且不会加重上诉患者的气流受限〔15〕。因此慢性肺部疾病患者应用选择性的α1受体拮抗剂是较安全的。
        4  β2肾上腺受体阻滞剂
        β阻滞剂是一类应用广泛的降压药物。但是COPD及哮喘患者应避免使用，因为β2受体是气道平滑肌的主要受体,β2受体激动可以产生支气管舒张作用,阻滞该受体可增加气道阻力。现在对各种β阻滞剂的研究发现:治疗哮喘合并心血管疾病的病人，使用高选择性的β1受体阻滞剂较非选择性β受体阻滞剂的风险小。但是口服治疗剂量的β1受体阻滞剂也会对气道产生不利影响。这是因为β1受体阻滞剂除选择性地作用于β1受体外，还部分得阻滞β2受体,引起气道收缩。
        对于COPD患者,塞利洛尔和比索洛尔可能是对肺功能影响最小的β1选择性的受体阻滞剂〔16〕。研究表明: 阿替洛尔和塞利洛尔在日间哮喘的控制,日间峰流速（PEF）值和支气管舒张剂的疗效等方面,与安慰剂比较并无明显差异〔17〕。
        由于β受体阻滞剂副作用严重,对于COPD和哮喘患者应尽量避免使用。除非其他降压药物不能耐受，方可谨慎小剂量尝试，并且要加用支气管扩张剂。风险较小的几种β1受体阻滞剂有:塞利洛尔，比索洛尔，美托洛尔，倍他洛尔，奈必洛尔〔7，8，18〕。
        5  α-β阻滞剂 
        相反，一组具有α、β受体阻滞作用的降压药物并不诱发支气管痉挛。近来也有许多研究证明在COPD和哮喘合并高血压的患者使用这些药物效果较好，对于肺功能已经受损的患者也可以使用，它们并不加重肺功能的损害〔7，8，19〕。RB George等比较了双氢克尿噻和拉贝洛尔对哮喘患者通气功能得影响，发现拉贝洛尔作为一种α-β肾上腺受体拮抗剂治疗哮喘合并高血压的患者，即使应用较大计剂量，第一秒用力呼气量（FEV1）的下降也不具有统计学意义〔19〕。这组药物有:阿替洛尔，拉贝洛尔(柳胺苄心定)，奈必洛尔，多沙唑嗪(双降平)〔7，8〕。
        6  ACEI
        ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）已经成功地用于治疗高血压，充血性心力衰竭，近来还用于治疗糖尿病肾病取得良好的疗效。由于ACEI可以改善血流动力学及左室功能，提高运动耐力，逆转左室肥厚，降低病死率。所以ACEI现在已经作为治疗高血压的一线药物〔3〕。但是，ACEI类药物的副作用限制了它的应用。其主要的副作用包括:低血压，咳嗽，高钾血症，肾功能衰竭，胎儿畸形，血管神经性水肿，味觉缺失以及皮疹，嗜中性白血球减少症，肾性蛋白尿等〔4，7，8〕。世界卫生组织和瑞典药物副作用咨询委员会1992年的报道,ACEI类的副作用中34.9%为呼吸系统的副作用,其中咳嗽占20%。其它呼吸系统的副作用还包括:呼吸困难,哮喘加重,支气管痉挛,鼻炎,喉水肿,鼻充血,间质性肺炎,胸膜炎等。
        ACEI诱发咳嗽和支气管痉挛的机制可能为:ACE能催化血管紧张素I转化为血管紧张素II。由于ACEI也具有激肽酶II的活性,激肽酶II可致肺组织内缓激肽和P物质的降解。因此ACEI抑制了ACE的活性也就是抑制了激肽酶II,从而导致了肺组织内缓激肽和P物质的聚集〔4〕。
        许多研究发现：使用ACEI会导致支气管的高反应性，引起咳嗽〔20〕，但是H Kanazawa等的研究却表明ACEI会降低COPD患者的平均肺脉压和肺血管阻力以及局部的乳酸含量〔21，22〕。H Lunde等综述了使用ACEI治疗高血压合并可逆性气道高反应性的患者发生呼吸系统副反应的报道中指出：ACEI相关性呼吸系统症状发生机率很小，其严重的副作用可能发生在开始治疗的几周内。这些副作用包括:咳嗽，呼吸困难，喘息，其中咳嗽最为常见〔23〕。
        虽然传统的观点认为ACEI类药物存在明显呼吸系统的副作用,慢性肺部疾病的患者应该避免使用，但是现在越来越多的研究表明:COPD和哮喘患者应用ACEI类药物与其他降压药物比起来并不会加重支气管痉挛及诱发咳嗽。也许是由于这些患者持续使用吸入的糖皮质激素和支气管扩张剂，掩盖了ACEI的副作用。所以现在认为慢性肺部疾病的患者在应用糖皮质激素以及支气管扩张剂的基础上短期应用ACEI类药物降压是相对安全的。若发生严重咳嗽者，使用茶碱或色甘酸钠可以减轻症状。
        7  血管紧张素II受体阻滞剂
        血管紧张素II受体阻滞剂阻止血管紧张素II与其受体结合，并不影响ACE激肽酶的功能,所以一般不会发生支气管痉挛和咳嗽的副作用。供临床使用的药物有以下几种：洛沙坦，缬沙坦，伊贝沙坦。尽管如此，血管紧张素II受体阻滞剂也存在部分ACE抑制的作用，也会阻滞气道中内源性一氧化氮的释放。因此有研究表明洛沙坦会诱发咳嗽和支气管收缩。血管紧张素II受体阻滞剂是以下患者的最佳选择:①肺部疾病患者；②充血性心力衰竭的患者伴有不能忍受的咳嗽患者；③支气管高反应性患者；④ACEI导致严重咳嗽患者〔7，8，24〕。
        8  5-羟色胺受体拮抗剂
        5-羟色胺可诱导人类气管,支气管组织产生舒、缩双向作用,这是因为5-羟色胺受体存在两种亚型：5-羟色胺2A受体介导支气管平滑肌的收缩作用；5-羟色胺1A受体介导舒张作用。酮色林(Ketansarin)是一种5-羟色胺2A受体的阻滞剂,其降压作用较弱。在许多欧洲国家应用广泛,特别适用于老年人高血压合并周围血管病变的患者，可轻度减弱支气管收缩。乌拉地尔(压宁定)是一种周围突触后α1肾上腺素受体拮抗剂及中枢性5-羟色胺1A调节剂。有静脉和口服两种剂型,不但有降压作用,而且对于继发于COPD的肺动脉高压和肺心病者的血流动力学改善有良好的效果。并有轻度的支气管扩张作用〔8〕。