乳腺癌激素受体 CerbB2 P53 nm23基因的表达及与临床病理特征的关系
作者：胡江辉，赵文健，谢开红，刘保安
【摘要】 目的：探讨雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及C?erbB?2、P53、nm23基因在乳腺癌组织中的表达及其与临床病理特征之间的关系。方法：用免疫组织化学S-P法检测113例乳腺癌组织中ER、PR及C?erbB?2、P53、nm23的表达。并结合乳腺癌临床病理特征进行分析。结果：113例乳腺癌组织中ER、PR及C?erbB?2、P53、nm23阳性表达率分别为49.6%、39.8%、59.3%、40.7%和71.7%，与临床分期、肿瘤大小、病理类型、年龄无关（P＞0.05）；C?erbB?2、P53阳性表达率与腋淋巴结转移呈正相关(P＜0.05）。nm23阳性表达率与腋淋巴结转移呈负相关（P＜0.05）。ER和（或）PR、nm23阳性组乳腺癌复发率低于阴性组(P＜0.05）。C?erbB?2、p53阳性组乳腺癌复发率高于阴性组（P＜0.05）。C?erbB?2的表达在ER、PR阴性组高于阳性组（P＜0.05）。结论：联合检测ER、PR与C?erbB?2、P53、nm23表达对判断乳腺癌的预后、指导临床具有十分重要的意义。
【关键词】 乳腺癌；雌激素受体；孕激素受体；C?erbB?2；P53；nm23；基因
Abstract： Objective To explore expressions of ER，PR，C?erbB?2,P53,nm23 in breast carcinoma and their relationships with clinicopathology. Methods The expression of ER，PR，C?erbB?2,P53 and nm23 was detected by S?P immunohistochemical method in 113 cases of breast carcinoma,and their relationship with clinicopathology was analysed. Results Positive expression rates of ER,PR, C?erbB?2,P53 and nm23 were 49.6%、39.8%、59.3%、40.7% and 71.7% respectively.There was no correlation between the positive expressions of ER、PR、C?erbB?2,P53 and nm23 with clinical staging，tumor diameter，histological types and patient age（P＞0.05）．The expressions of C?erbB?2 and P53 were correlated positively with lymph node metastasis（P＜0.05）.The expression of nm23 was correlated negatively with lymph node metastasis（P＜0.05）.The recurrence rates of the carcinomas with positive expression of ER/PR and nm23 were lower than those with negative expression（P＜0.05）.On the contrary,the relapse rates of the carcinomas with positive expression of C?erbB?2 and P53 were superior to those with negative expression(P＜0.05）. The positive expression rate of C?erbB?2 was higher in the group with positive expression of ER and PR than negative group(P＜0.05). Conclution Combined detection of the expression of ER,PR, C?erbB?2,P53 and nm23 in breast carcinoma tissue play a important role in judging prognosis and guiding clinical treatment.
Key words: Breast carcinoma;ER;PR; C?erbB?2；P53；nm23；Gene
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，流行病学调查表明，从20世纪70年代起亚洲国家乳腺癌发病率逐年上升，尤其是近年来，乳腺癌已居城市妇女恶性肿瘤死因的首位。乳腺癌的防治已成为众多学者关注的焦点。研究表明，肿瘤的发生为多基因参与和多阶段协同作用的结果。影响乳腺癌预后的因素较多，其中激素受体水平和淋巴结转移是两个重要因素。本文对113例乳腺癌患者进行了ER、PR及C?erbB?2、P53、nm23基因的检查以反映肿瘤的生物学特性，探讨其相互关系，与淋巴结转移之间的关系，以及在评估预后、选择治疗方案上的意义。
1 材料及方法
1.1 材料
收集湘南学院附属和附属第一医院病理科2001年1月至2003年11月病理诊断为乳腺癌、资料完整的手术切除标本113例。患者均为女性，年龄29岁～77岁，平均年龄47.3岁,术前均未做过放疗、化疗。平均每例取淋巴结16个(2个～57个)。按WHO乳腺肿瘤组织学分类，浸润性导管癌101例，非浸润性导管癌12例（包括导管内癌1例，浸润性小叶癌1例，髓样癌4例，单纯癌4例，粘液腺癌1例、腺癌1例）。根据国际抗癌联盟乳腺癌TNM临床分期，0期1例，Ⅰ期11例，Ⅱ期64例，Ⅲ期37例。有腋窝淋巴结转移63例，无淋巴结转移50例。所有病例随访2 a～3 a。
1.2 试剂及方法
所有试剂均购自北京中山生物技术有限公司，为即用型产品。所有组织标本均经10%甲醛固定，石蜡包埋，4 μm连续切片，每例标本均制作6张，分别用做HE和免疫组化染色。免疫组化采用S?P法。
1.3 结果判定
ER、PR、P53阳性表达以细胞核内棕黄色颗粒为阳性细胞，C?erbB?2阳性物定位于细胞浆及细胞膜上、nm23定位于细胞浆。阳性染色的癌细胞＜25%为阴性表达；阳性染色的癌细胞≥25%为阳性表达。
1.4 统计学分析
采用卡方检验或校正卡方检验。
2 结果
2.1 ER、PR、CerbB2、P53、nm23的表达与乳腺癌临床病理特征的关系 113例乳腺癌组织标本中，ER、PR 、C?erbB?2、P53、nm23表达阳性者分别为56例（49.6%）、45例（39.8%）、67例（59.3%）、46例（40.7%）、81例（71.7%）。其中ER（+）PR（+）27例、ER（+）PR（-）29例、ER（-）PR（+）18例、ER（-）PR（-）39例。113例乳腺癌中ER、PR 、C?erbB?2、P53、nm23阳性表达率与肿瘤的临床分期、大小、病理类型、年龄之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。ER、PR的阳性率与有无淋巴结转移无关。而C?erbB?2、P53阳性率与淋巴结转移呈正相关，淋巴结无转移与淋巴结转移1～3、≥4 之间差异有统计学意义（P<0.05）,与淋巴结转移个数无关。nm23阳性率与淋巴结转移呈负相关，淋巴结无转移与淋巴结转移1～3、≥4 之间差异有统计学意义（P<0.05）,与淋巴结转移个数无关，见表1。表1 ER、PR、CerbB2、P53和nm23与临床病理特征的关系例(略)
2.2 乳腺癌组织中ER、PR与CerbB2、P53、nm23基因表达的相互关系
ER、PR的表达与CerbB2呈正相关（P<0.05），与P53、nm23无相关性（P＞0.05），见表2。表2 ER、PR与C?erbB?2、P53、nm23基因表达的相互关系（略）
2.3 乳腺癌组织中ER、PR与CerbB2、P53、nm23基因的阳性表达与肿瘤复发的关系
CerbB2和p53阳性组乳腺癌复发率高于阴性组,而ER和/或PR、nm23阳性组乳腺癌复发率低于阴性组,见表3。表3 激素受体、C?erbB?2、p53、nm23的表达与肿瘤复发的关系（略）
3 讨论
3.1 ER、PR 是调节性器官细胞生长发育的雌激素和孕激素受体，与乳腺癌激素及化疗有密切关系［1，2］，表达水平的高低用于预测激素治疗的反应性。表达水平高意味着对激素治疗敏感性强，可使肿瘤缩小凋亡，预后好。本组实验结果ER、PR的表达与临床分期、肿瘤大小、病理类型、年龄及淋巴结转移均无关，与肿瘤复发有关，激素受体阴性者复发率显著高于阳性者（χ2=4.85，P＜0.05)，表明ER、PR可作为判断乳腺癌预后的指标。
3.2 C?erbB?2原癌基因
又称HER?2基因,为185kD的跨膜蛋白,具有酪氨酸酶活性，是表皮生长因子受体(EGFR)家族成员之一。C?erbB?2基因与乳腺癌发生密切相关,参与肿瘤细胞的生长调控、增殖与分化。多数学者认为其过度表达常提示该原癌基因存在扩增，并促进癌细胞运动加速，从而导致癌瘤深部浸润和转移，肿瘤恶性程度高，临床预后差，5 a存活率低［3，4］。本研究中C?erbB?2与临床分期、肿瘤大小、病理类型、年龄无明显相关性（P＞0.05）；与淋巴结转移、肿瘤复发呈正相关，(P＜0.05)，与多数学者报道一致。
3.3 P53基因
野生型为抑癌基因，可抑制细胞的生长与分裂，并抑制癌基因的活动，但其半衰期短而不能用免疫组化法测出。突变型P53蛋白失去抑癌作用，而促进细胞癌变，因而是癌变细胞的标志之一。P53过度表达的肿瘤细胞易于侵袭和转移,复发率较高［5］，本组实验P53与临床分期、肿瘤大小、病理类型、年龄无明显相关性（P＞0.05）, 与淋巴结转移、肿瘤复发呈正相关，有显著差异性(P＜0.05)。
3.4 nm23基因
是肿瘤转移抑制基因，其编码的蛋白产物为核苷二磷酸激酶（NDBK），NDBK能与G蛋白结合，通过影响G蛋白的信号传递发挥负性调节细胞增殖作用，影响微管聚合，参与调节细胞内微管系统状态而抑制癌细胞转移。绝大多数学者认为［5～7］nm23的表达率与腋淋巴结转移、肿瘤的复发呈负相关。本组实验nm23与临床分期、肿瘤大小、病理类型、年龄无明显相关性（P＞0.05）, 与淋巴结转移、肿瘤复发呈正相关，(P＜0.05），再次验证上述结果。
3.5 乳腺癌ER、PR阳性者内分泌治疗效果
有效，预后好，但研究发现［8］仍有40%ER阳性患者对内分泌治疗效果不理想，有些学者［9］认为ER阳性患者如果C?erbB?2表达阳性,对内分泌治疗反应率可以从84%降至20%,如果ER阴性,C?erbB?2阳性,反应率可以从27%降至0。本实验结果ER、PR的表达与C?erbB?2呈负相关（P＜0.05），这与Linderholm等［10］研究结论一致,而与P53、nm23无关，这可能是C?erbB?2的激活，使癌变细胞内癌基因数量、性质发生改变，导致激素受体出现某些缺陷，抑制了乳腺癌依赖激素生长的特征，不能对内分泌治疗产生反应，导致不良预后。
总之，乳腺癌的发生、和转移是一个复杂的多步骤过程，与多基因变异有关。联合检测癌组织中ER、PR与C?erbB?2、P53、nm23基因的表达可以用于判断乳腺癌的预后以及制定术后的治疗方案。
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