妇科恶性肿瘤治疗中对淋巴处理的商榷
妇科恶性肿瘤常见的转移方式是淋巴转移。淋巴有无转移是影响预后和复发的重要因素之一,淋巴转移阳性者5年生存率明显低于阴性者[ 1 ,2 ] 。目前, 国际妇产科联盟(FIGO) 妇科肿瘤分期委员会规定,除宫颈癌外其他常见恶性肿瘤均把有无淋巴转移作为分期条件。因此,在妇科恶性肿瘤患者时,必须要同时考虑对淋巴的处理。术中通过对淋巴系统的探查、清扫或活检,明确分期一般可以做到,但是能否减少复发或提高患者生存率则至今没有定论[ 325 ] 。目前,多数已将淋巴清扫术常规列入广泛手术或肿瘤细胞减灭术范围,但有时术中也不能明确淋巴系统是否已有转移灶,因此,淋巴清扫术带有相当盲目性,没有转移的淋巴组织也一律被清除,而且,凡术后病理检查淋巴转移阳性者,还需加用体外放疗。另一方面,一旦完全破坏淋巴系统这一免疫防线,将会进一步削弱患者的免疫力,可能起到促进残余肿瘤的作用而不能提高生存率[ 6 ] 。
大样本量临床观察说明,同样期别的患者可有不同的临床表现,如宫颈癌、卵巢癌等恶性肿瘤早期( Ⅰ期) 患者可以有0～12 %发生淋巴转移;而晚期( Ⅲ期) 患者有30 %左右不发生淋巴转移[ 7 ] 。因此,对Ⅰ期患者全部行淋巴清扫术是否合适? 对Ⅲ期患者行淋巴清扫术的治疗意义又有多大? 我们是否应考虑治疗恶性肿瘤时对淋巴系统的传统处理方式应当有所改变? 是否应该在治疗中考虑到保护患者机体免疫功能的重要性。但遗憾的是,目前淋巴清扫术的位置越做越高,术后放、化疗强度越来越大,造成副作用增加、负担过重、免疫力和生活质量下降,但生存率并未明显提高的恶性循环[ 6 ,8 ] 。
一、传统治疗方法
近50 年来,在治疗妇科恶性肿瘤方面,虽然手术、放疗及常规化疗等治疗方案不断改进,但在妇科恶性肿瘤淋巴转移的治疗方面,尚未取得明显进展[ 5 ,9 ] 。一些学者认为,一旦发生淋巴转移,无论采用放疗、手术,对淋巴转移的处理均不能改变患者的生存率[ 3 ,4 ,10213 ] 。因此,如何治疗妇科恶性肿瘤的淋巴转移,已成为国内外妇科肿瘤学界关注的重要问题。
2. 放疗:放疗能降低妇科恶性肿瘤患者淋巴结阳性率,也可能减少淋巴结阳性患者的复发率[ 20 ] ,但并发症严重,特别是经腹淋巴清扫术后放疗者,肠道并发症增加到30 % ,死亡率达10 %[ 14 ,20 ] 。
3. 常规化疗:多数学者认为,全身化疗对妇科恶性肿瘤腹膜后淋巴结转移性癌无任何作用[ 5 ,10 ,21 ,22 ] 。主要原因是经全身或腹腔给药,能到达腹膜后淋巴结的药物剂量很少,对淋巴结转移灶不能起到治疗作用。
综上所述,目前所有手术、放疗及常规化疗对妇科恶性肿瘤淋巴转移的疗效均不佳,总之是弊大于利,得不偿失。理由如下: (1) 凡淋巴清扫术后,只要有1 个淋巴结活检阳性,全部都要补充放疗, 但手术后再加放疗者副作用大[ 14 ,20 ] 。(2) 凡淋巴清扫术后病理检查淋巴结阳性并加以放疗者预后均较淋巴结阴性者明显差[ 3 ,10 ] ,也就是说,只要是淋巴结阳性病例,淋巴清扫与否其预后没有差别[ 3 ,4 ,10213 ] 。(3) 多数学者报道,早期恶性肿瘤可不用淋巴清扫术,因为不影响生存率,而且淋巴清扫组术后病率增加[ 8 ,11 ,16 ] 。(4) 同样,多数学者认为,肿瘤细胞减灭术后残留灶直径≥2 cm者,淋巴清扫术没有意义,不仅手术危险性大、增加术后病率和严重并发症,而且不提高生存率。总之,对淋巴的处理,早期恶性肿瘤不需要,晚期又没有意义,还有风险。因此,非常有必要寻找一种有效的治疗淋巴转移的方法和途径。
二、腹膜后淋巴化疗
淋巴系统是保护机体免疫功能的第一站,是机体的重要免疫器官,它能阻止恶性肿瘤的扩散,也最容易受到恶性肿瘤细胞的攻击。因此,对待淋巴系统既不能不分早晚一律彻底清除(破坏防御) ,也不能对淋巴转移灶保留姑息,任其扩散。在恶性肿瘤早期,尽力保留完整的淋巴系统, 从而保护免疫力不受损伤。对已经较广泛受累的淋巴结群特别是腹主动脉旁增大的淋巴结应认识到,此时患者的免疫力已大大降低。淋巴结已不能阻挡恶性肿瘤细胞的侵袭和转移,应视为“Cat is out of the bag (从口袋中跑出的猫,意指无法寻找) ”,其他远处很可能已有转移[ 23 ] ,此时手术或放疗已很难彻底清除受累淋巴结,如手术中弄破已转移的淋巴结,可使恶性肿瘤细胞广泛种植于创面或切口,并很可能造成进一步扩散和转移。
在这种情况下,应考虑如何既对已受累淋巴结不因手术操作而扩散,又对其进行有效的;同时,对未受累的淋巴结避免受到损伤或可逆性回复其正常功能。因此,寻找有效、低毒的淋巴化疗方案和途径就非常重要[ 5 ,24 ] 。我们经过探索,找到了盆腔腹膜外间隙作为给药途径的可能性,盆腔腹膜外间隙位于腹后壁与腹膜壁层之间,髂总、髂外、髂内动、静脉以及与血管相伴行的各组淋巴结,均位于此间隙,在此间隙注入抗肿瘤药物,可直接到达淋巴床,使淋巴结、淋巴丛、淋巴管浸泡于抗肿瘤药液之中,通过淋巴管的自主运动等方式,可使抗肿瘤药物进入淋巴系统, 并集中在淋巴结中形成高浓度药液,起到对淋巴结中恶性肿瘤细胞化疗的作用[ 24 ,25 ] 。
通过动物实验和随后的临床研究(共159 例) 证实,盆腔腹膜外置管注药,其药物扩散面积能到达包括盆腔髂内、外血管区,闭孔区以及髂总血管区范围,完全符合妇科肿瘤可能转移的淋巴区域的范围,并进一步证明单次给药和多次重复给药的给药侧各组淋巴结中所含药物浓度比对照未给药侧的淋巴结内浓度高20～110 倍,且淋巴结内药物浓度半衰期长达2115 h ,并观察到药物自行向上引流至腹主动脉旁淋巴结和对侧淋巴结,病理检查观察到注药侧转移淋巴结内的恶性肿瘤细胞有明显变性坏死汇聚,对照侧未见明显变化。同时发现,经腹膜外注药后,药物进入血液循环速度慢、量少, 血浆中药物浓度很低,6 h 后已不能检出,而且清除快,故全身毒副作用小[ 24 ,25 ] 。临床研究比较了腹腔化疗和盆腹膜外置管化疗后淋巴结中的药物浓度,结果表明,腹膜后置管重复给药,其盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结的药物浓度和维持时间分别是腹腔化疗的66 ～ 106 倍和76 ～ 119倍[ 26228 ] 。盆腹膜外置管方法,可于术前穿刺置管或手术结束前,在后腹膜将特制导管置于髂血管分叉处[ 24 ,25 ] 。术后用药可与其他全身或腹腔化疗同时应用。
盆腹膜外置管化疗的重要意义还在于: (1) 对于淋巴结没有转移的病例,化疗无明显副作用。(2) 个别淋巴结转移的病例,在治疗转移淋巴结的同时,可保留完整的淋巴免疫系统。(3) 如果腹主动脉旁淋巴结已有转移,意味着可能更高或其他部位的淋巴结也为阳性[ 23 ] ,这时淋巴清扫术已不可能,放疗的副作用又很大,但仍可进行腹膜后淋巴化疗。(4) 某些患者的盆腔淋巴结或腹主动脉旁淋巴结发生转移后长大成团块状,与腹主动脉或下腔静脉紧密粘连或浸润,使淋巴清扫术不能进行或十分困难,但如用腹膜后置管行淋巴化疗仍有一定疗效。
盆腹膜后置管行淋巴化疗的优点: (1) 已证实,腹膜后淋巴化疗后,腹膜后各组淋巴结和腹主动脉旁淋巴结内药物浓度为全身或腹腔用药的10～100 倍,对淋巴结中转移性恶性肿瘤细胞的作用明显。(2) 早期恶性肿瘤患者,大部分无淋巴转移,置管行淋巴化疗,可保持正常淋巴系统的完整性;少数转移的淋巴结接受高浓度药物化疗后,可以起到有效地杀灭恶性肿瘤细胞的作用,并使无恶性肿瘤转移的淋巴结呈反应性增生,淋巴细胞数增加,但化疗停止后可恢复正常功能[ 24226 ] 。(3) 晚期恶性肿瘤患者,多数淋巴结转移固定,淋巴化疗可避免手术创伤、出血危险及其他并发症,转移灶接受高浓度化疗药物有一定疗效。(4) 如果腹主动脉旁淋巴结已经受累,更高的其他部位的淋巴结也可能转移,手术已无法施行;同样,此时放疗的副作用也会更加严重。但腹膜外置管行淋巴化疗可使药液广泛渗入淋巴系统而且自行引流至腹主动脉旁(腰淋巴结) 或更高部位,并保持药物高浓度,这是手术不可能达到的部位。(5) 已证明,药物在淋巴结中不仅浓度高,而且保留时间长,同时在血液中药物浓度极低,且清除率快,呈现高效低毒。(6) 操作简便、安全易行,所有均可施行[ 24226 ] 。
最后,在妇科恶性肿瘤治疗中对盆腔、腹主动脉旁淋巴结的处理建议如下。
1、探查时要轻柔:不可为证实增大的淋巴结是否转移而反复揉搓,压迫淋巴结,从而促进术中转移。对个别增大但尚可活动,疑有转移的淋巴结,探查时应仔细轻柔,切除时应保持包膜完整并送活检,务必避免转移的淋巴结破碎,切断的淋巴管可结扎或烧灼封闭。
2、Ⅰ期恶性肿瘤的处理:可不行淋巴清扫术,保持淋巴系统的完整性,建议于关腹前安放盆腹膜后导管,如术后经B 超、CT、MRI 或正发射体层摄影术( PET) 检查疑有淋巴转移者,可手术后实施腹膜后淋巴化疗。
3、Ⅱ期恶性肿瘤(宫颈癌、卵巢癌) 的处理: 约30 %～50 %已有淋巴转移,清除临床可疑转移的淋巴结后, 建议在关腹前安放盆腹膜后导管以准备术后实施腹膜后淋巴化疗。
4、Ⅲ期恶性肿瘤(卵巢癌) 的处理: Ⅲ期患者或肿瘤细胞减灭术后残留灶直径> 2 cm 者,均不做淋巴清扫术,建议腹膜后置管术后行腹膜后淋巴化疗。
5、成团、固定淋巴结的处理:成团固定在血管特别是静脉周围的淋巴结,不能手术, 建议关腹前安放盆腹膜后导管以准备术后实施腹膜后淋巴化疗。
同意多数学者的意见,对卵巢癌晚期病例不主张在肿瘤细胞减灭术时进行淋巴清扫术而选择在二探术时完成[ 15217 ] 。同时建议,首次肿瘤细胞减灭术后放置腹膜后淋巴化疗导管,术后施行淋巴化疗,待二探术时再检查淋巴结情况以确定是否需要行淋巴清扫术。淋巴化疗的效果可用B 超、红外线扫描、CT、MRI 或PET 等方法检测评定,其疗效当为更多的临床研究验证。
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