头孢他啶与头孢吡肟作为血液肿瘤感染的经验治疗的回顾性比较
沈 杨，游建华，李军民，陈秋生，陈 瑜，沈志祥
关键词：头孢吡肟
【摘要】 目的 回顾性比较头孢他啶+丁胺卡那与头孢吡肟+丁胺卡那作为经验性方案血液肿瘤合并感染的疗效，并初步对预后因素进行评价。方法 2002年1月～2004年12月接受头孢他啶+丁胺卡那及头孢吡肟+丁胺卡那的患者各80例入选研究，治疗方法为头孢他啶4g/d或头孢吡肟4g/d，丁胺卡那0.6g/d，静脉点滴。结果 在入选的160例感染事件中，98例（61.3%）临床改善，62例（38.8%）临床无改善，其中15例死亡（9.4%）。头孢吡肟组53例（66.3%）获得临床改善，27例（33.8%）未获临床改善，其中8例（10.0%）死亡；头孢他啶组45例（56.3%）获得改善，两组比较差异无显著性。结论 年龄、肿瘤状态及粒细胞缺乏症（简称粒缺）发生明显与感染的预后有关，在粒缺患者中，粒缺持续天数（是否长于10天）也与预后有关。
【关键词】 头孢吡肟；头孢他啶；经验性抗感染；预后因素
血液肿瘤患者合并多种免疫缺陷因素，如中性粒细胞减少、疾病缓解状态及激素的长期应用等。这些患者一旦合并感染病情往往较难控制。对于血液肿瘤患者感染，1997年IDSA提倡早期广谱抗生素联合应用，尤以第三代头孢菌素加氨基糖苷类作为首选。头孢他啶+丁胺卡那是当时较常应用的方案。近年来，由于细菌耐药问题日趋严重，不少临床研究均提示一些更新的抗生素组合似优于头孢他啶+丁胺卡那。本研究通过回顾性比较头孢他啶+丁胺卡那与头孢吡肟+丁胺卡那作为血液肿瘤感染经验性治疗的临床疗效，旨在得到更合适的抗生素组合。同时，对一些临床易感因素进行分析，明确其与头孢他啶或头孢吡肟+丁胺卡那治疗预后的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2002年1月～2004年12月我科血液系统恶性疾病因中性粒细胞减少，并发明确临床感染住院患者。患者接受头孢他啶+丁胺卡那或头孢吡肟+丁胺卡那作为初始经验性治疗。回顾性比较中，研究组与对照组按1∶1配比，共计80例患者接受头孢他啶+丁胺卡那，另80例患者接受头孢吡肟+丁胺卡那。
1.2 入选标准 （1）临床体征：体温＞38.5℃，排除肿瘤等因素导致的发热；（2）患者的感染、发热事件均接受头孢他啶+丁胺卡那或头孢吡肟+丁胺卡那作为经验性治疗；（3）入选本研究前接受1次或1次以上化疗；（4）均发生中性粒细胞减少，其定义为中性粒细胞＜1.5×109/L;粒细胞缺乏症的定义为中性粒细胞＜0.5×109/L。
1.3 方法
1.3.1 治疗方法 方案A（头孢他啶+丁胺卡那）或方案B（头孢吡肟+丁胺卡那）作为经验性治疗，头孢他啶的剂量为4g/d，静脉点滴；头孢吡肟的剂量为4g/d，静脉点滴；丁胺卡那为0.6g/d，静脉点滴。见表1。
1.3.2 资料收集 收集全部入组患者的一般资料及预后资料，包括年龄、基础疾病、肿瘤是否缓解、发生感染时粒细胞计数、细菌学资料、粒缺持续时间、白蛋白水平、血红蛋白水平、化疗天数、激素应用情况及感染预后情况。
1.4 疗效判断标准 临床疗效评价：改善，细菌感染的临床症状和体征好转或完全消失；无改善：细菌感染的临床症状和体征无变化或恶化。
1.5 统计学方法 应用SPSS 10.0软件统计，比较接受方案A与方案B患者的临床预后，各种风险因素对预后的影响。
2 结果
2002年1月～2004年12月符合入组条件的感染事件共160例次，男98例，女62例；年龄14～82岁，中位年龄46岁。其中急性白血病120例（急性非淋巴细胞白血病97例，急性淋巴细胞白血病23例），慢性粒细胞白血病6例，慢性淋巴细胞白血病1例，淋巴瘤17例，MDS-RAEBT 6例，多发性骨髓瘤10例，见表2。
2.2.2 感染风险因素与预后关系 对性别、年龄、肿瘤缓解情况、血红蛋白、白蛋白水平、粒缺发生、粒缺持续时间及IVIG应用等预后相关因素进行单因素分析，发现年龄、肿瘤状态及粒缺发生明显与感染的预后有关，在粒缺患者中，粒缺持续天数（是否长于10天）也与预后有关，见表5。
2.3 败血症病例分析
2.3.1 一般资料 在全部病例中，26例患者（16.3%）发生败血症。败血症患者一般资料，见表6。
2.3.2 败血症患者预后转归 在发生败血症的患者中，16例（61.5%）患者未获缓解，最终导致死亡，10例（38.5%）患者败血症获得缓解。
感染是血液系统恶性疾病常见和严重的并发症之一［1～4］，而血液系统合并的感染往往发生在化疗后中性粒细胞缺乏的患者中，并以无局部感染灶的发热为主要表现［1］。30多年来，对于此类的感染，采用的是在第一时间内应用广谱抗生素以控制感染进一步恶化［5］。根据1997年IDSA的指南，第三代头孢菌素加氨基糖苷类是的选择，当时较常应用的是头孢他啶+丁胺卡那的组合方案。
通过对血液科5年细菌学资料的研究发现，血液疾病合并的感染病原菌分布比例与国内有关报道相似［6～8］，革兰阴性菌仍占据着主要的地位，最常见的菌株分别是铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌（依次排列）。值得关注的是，其中肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌均易产生ESBLs，比例可高达30%左右。而根据本中心的药敏资料，头孢他啶对上述3种细菌的敏感性仅为75.8%、35.6%和68.6%，而头孢吡肟则依次是94.4%、78.8%和88.6%。从革兰阴性菌的整体情况而言，头孢他啶的耐药性在近5年上升较快，从11.9%上升至25.7%，而头孢吡肟则相对处于稳定状态，低于10%。与之比较，近年来，第四代头孢由于其较好的药敏资料及临床疗效，2001年被IDSA推荐为首选的治疗中性粒细胞减少伴发热患者的经验治疗药物。
有基于此，笔者回顾比较了这两个方案在血液肿瘤患者合并感染中的疗效。结果发现，头孢吡肟+丁胺卡那作为初始经验性抗感染治疗与头孢他啶+丁胺卡那比较差异无显著性（66.3%比55.3%，P=0.468）。但本研究的设计为回顾性，仍需进一步的前瞻性研究，以进一步比较两者的疗效。
同时笔者对感染预后的危险因素进行了单因素的分析，结果发现年龄、肿瘤状态及粒缺发生明显与感染的预后有关，在粒缺患者中，粒缺持续天数（是否长于10天）也与预后有关，提示免疫因素仍是血液肿瘤合并感染的决定性因素。
4 结论
头孢吡肟+丁胺卡那和头孢他啶+丁胺卡那是血液肿瘤合并感染的较好的经验性治疗方案，两者比较差异无显著性（66.3%比55.3%，P=0.468）。预后因素分析发现，年龄、肿瘤状态及粒缺发生明显与感染的预后有关，在粒缺患者中，粒缺持续天数（是否长于10天）也与预后有关。
【】
1 Viscoli C. The evaluation of the empirical management of tever and neutropenia in cancer patients.Journal of Antimicrobial Chemotherapy，1998，41:65-80.
2 Saham DF，Critchley IA，Akelly LJ，et al. Evaluation of current actibities of fluoroquinolones against gram-negative bacilli using centralized in vitro testing and electonic surveillance. Antimicrob Agents Chemother，2001，45:267-274.
3 Zembower T. Epidemiology of infectious complications in cancer patients. Cancer treat Res，1998，96:33-75.
4 Agaoglu L，Devecioglu O，Anak S，et al. Cost-effectiveness of cefepime+netilmicin or ceftazidime+amikacin or meropenem monotherapy in febrile neutropenic children with malignancy in turkey. J of Chemotherapy，2001，13(3):281-287.
5 Koh A，Pizzo PA. Empirical oral antibiotic therapy for low risk febrile cancer patients with neutropenia. Cancer Invest，2002，20(3):420-433.
6 Shanghai Surveillance of Bacterial Resistance Working Group. Surveillance of bacterial resistance in Shanghai. Chin J Infect Chemother，2002，2(1):1-9.
7 Wen XM，Ren N，Xu XH，et al. Distribution and antibacterial resistance of Noscomial infection pathogens from national noscomial infection surveillance system. Chin J Nosocomiol，2002，12(4):241-244.
8 Haron E，Vartivarian S，Anaissie E，et al. Primary candida pneumonia experience at a large cancer center and review of the literature. Medicine Baltimore，1993，72(3):137-142.
