乙肝病毒标志物阳性肺结核患者抗结核治疗肝功能损害的观察

【摘要】  目的：观察抗结核药物对乙肝病毒标志物(HBV?M)阳性肺结核患者肝功能的影响。方法：比较HBV?M阳性和阴性肺结核患者抗结核肝功能损害的情况。结果：HBV?M阳性患者肝损害率比阴性者明显增高。结论：抗结核药物致肝损害，HBV?M阳性者比阴性者多，可能与用药前肝脏病理损害严重有关。应选用肝损害小的药物并积极采取综合措施进行防范。

【关键词】  肺结核；乙型肝炎病毒标志物；化学治疗

    我国是结核病及乙型肝炎病毒感染高发区，临床上肺结核患者合并乙型肝炎病毒感染较为常见，乙肝病毒标志物(Hepatitis BVirusMarker，HBV?M)阳性占我国人口的10%~20%［1］。肺结核的化疗是多种药物联合长程应用，而主要的抗结核药物异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)等大多存在不同程度的肝脏毒性，抗结核药物引起的肝损害常导致治疗中断,甚至出现急性药物性肝衰竭，危及患者生命。探讨抗结核药物对肺结核HBV?M阳性患者肝脏功能的影响具有重要的临床意义。现对我院1998年12月至2004年12月收治的肺结核患者肝功能损害情况作一分析。

　　1  资料和方法

　　1.1  临床资料 

　　本组51例，男性38例，女性13例。年龄26岁~68岁,平均年龄52.5岁。用药前检查肝功能［包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶(ALP)、谷酰氨转肽酶(GGT)、总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)、白蛋白(A)、球蛋白(G)］均正常；酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测乙肝抗原抗体系统,HBV?M阳性(HBsAg外,一项及以上阳性)共11例,其中大三阳(HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性)5例，小三阳(HBsAg，HBcAb和/或HBeAb阳性)6例；HBV?M阴性40例。

　　1.2  方案及治疗方法 

　　抗结核治疗方案:2SHRZ(E)/4HR。药物剂量：链霉素(S)750 mg，肌肉注射，1次/d；H 300 mg，1次/d；R 450 mg~600 mg，1次/d；Z 500 mg，3次/d；乙胺丁醇(E)750 mg，1次/d；抗结核治疗后每半月检测1次肝功能，中途出现肝功能损害症状或体征者随即检查。ALT>40 U/L，AST>40 U/L，TB>17.1 μmol/L，DB>6.0 μmol/L者立即记录出现时间。对ALT<80 U/L，TB、SB轻度增高者,可继续治疗，同时应用保肝药物，如肝泰乐、益肝灵口服或甘利欣静脉点滴及每周检测1次肝功能；对ALT>80 U/L，TB、SB明显增高者，立即停原抗结核治疗，改对肝功能损害较小的药物(如力克肺疾300 mg，3次/d、利福喷丁450 mg~600 mg，2次/周、乙胺丁醇750 mg，1次/d、链霉素750 mg，肌肉注射，1次/d)，并加强护肝治疗。

　　2  结果

　　51例中出现肝功能损害者10例，占19.6%。HBV?M阳性组肝损害6例，占54.5%；HBV?M阴性组4例，占10.0%。两组间差异有非常显著性(P<0.01)。HBV?M阳性组中，大三阳5例中肝损害3例，占60.0%；小三阳6例中肝损害3例，占50.0%，两者间差异无显著性(P>0.05)。肝损害出现时间，HBV?M阳性组中最早5 d，最晚80 d，平均(21.5±9.45)d；阴性组最早9 d，最晚165 d，平均(34.5±14.48)d；两组间差异有非常显著性(P<0.01)。

　　3  讨论

　　在肺结核的中，为及时杀灭结核菌和减少耐药菌的产生，迅速有效地控制病情，通常要常规进行强化治疗，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等药物所致的药物性肝损害是最常见的毒副作用。而HBV?M阳性者，无论肝功能正常与否,其肝脏均存在不同程度的病理损害［2］。肝脏有疾患时，肝血流灌注障碍，肝血流量减少，使药物清除率下降；肝药酶活性下降，肝固有清除率减少，也损害了药物的清除；肝病者血浆白蛋白含量下降，使其结合部位性质发生改变，降低了药物与血浆蛋白的结合。这些改变均导致多种药物清除变慢，生物半衰期延长，游离药物浓度增高，从而增加了药效和毒性；抗结核药物只是在原有基础上加重了肝脏的损害［3］。本组资料中乙型肝炎病毒携带者合并肺结核的患者在强化抗结核药物化疗中肝损害发生率为54.5%，而乙型肝炎病毒标志物阴性组的肺结核的患者出现肝功能异常仅10.0%，两组差异有显著意义。说明乙型肝炎病毒携带者合并肺结核患者对强化抗结核化疗药物耐受力差，与有关相符［4~6］。抗结核药物所致肝损害发生机制是复杂的,可能有以下两方面：干扰肝细胞代谢过程，导致胆汁淤积，脂肪变性坏死；通过毒害肝细胞基本结构破坏肝细胞，最终导致肝细胞坏死［7］。如利福平在肝细胞内干扰胆红素和葡萄糖醛酸的结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血中非结合性和结合性胆红素升高，从而引起黄疸及肝损害。同时利福平作为细胞色素P 450的诱导剂，可以增加异烟肼的毒性代谢产物而加重异烟肼的肝损害［5］。抗结核治疗过程中发生肝损害时是否停止治疗，许多专家的观点与过去不同，目前认为可暂不停药。因为停药可能增加分支杆菌的耐药性，故轻微的转氨酶升高一般不停药。据报道乙肝“大三阳”的结核病患者在抗痨化疗同时辅以护肝治疗,可延缓肝损害和黄疸的发生时间，明显降低肝损害和黄疸发生率。保肝药多为还原型谷胱甘肽、维生素及一些生物活性物质(胆碱皂苷)等，能有效清除肝脏内堆积的毒素，促进肝细胞膜的修复和再生，可在一定程度上解除抗结核药带来的肝功能损害。我们认为，乙型肝炎病毒携带状态的肺结核患者在强化治疗中肝损害的比例显著高于乙型肝炎病毒检测阴性的肺结核患者，与乙型肝炎病毒感染者原有的肝脏病理改变有关。在肺结核治疗过程中，为减少肝损害，保证结核病患者顺利完成化疗，应建议采用以下措施：化疗前详细询问有无肝炎病史及其他易影响肝功能的因素，如饮酒、营养条件、妊娠等；化疗前应常规检查肝功能和乙肝病毒标志物；对HBV?M阳性患者，适当调整化疗方案，特别是病毒复制或肝功能异常患者，应选用无明显损害的药物；在进行抗结核治疗时，应常规使用护肝解毒药物；一旦发生肝损害，应减少或停用联合用药，并加强护肝治疗，待肝功能恢复后再依次给药。做到早期预防，降低药物性肝炎的发生率，提高结核病的治愈率。

【文献】
  　　［1］何国钧.抗结核化疗的进展与存在的问题浅议［J］.中华结核和呼吸杂志，1993，16:67?68.

　　［2］同京，陈加保，张光曙，等.利福平与异烟肼合用致肝损害的临床与病理分析［J］.中华结核和呼吸杂志，1997，20:333?351.

　　［3］张培元.应重视肝脏疾患时抗结核药物肝损害［J］.中华结核和呼吸杂志，1998，21：643?644.

　　［4］刘国栋，高太俊，储旭东，等.乙肝病毒标志物阳性肺结核患者抗结核治疗肝功能损害的观察［J］.医学理论与实践，2004，17(2)：138?139.

　　［5］马秀玲.肺结核强化治疗对乙肝病毒携带者肝功能的影响［J］.基层医药，2004，11(4)：448?449.

　　［6］潘蕾，贾战生，陈琳，等.抗结核治疗对携带HBV的肺结核病患者肝功能的影响［J］.胃肠病学和肝病学杂志,2004，13(5)：517?518.

　　［7］郭虹，李环，李淑芬，等.抗结核药物治疗对肝功能的影响［J］.北华大学学报(版)，2005，6(5)：425?427.