非线性最小二乘法及BP神经网络在血管外给药动力学模拟中的应用

【摘要】  由微分方程推导出血管外给药的一般药动学过程，并通过微分求解得到血药浓度与时间的关系函数，利用非线性最小二乘法拟合原理联立函数对实际药代动力学数据进行模拟，较好的得到血药浓度?时间曲线关系式。同时利用BP神经对数据进行模拟，同样得到较好的结果。将最小二乘法拟合与神经网络模拟结果进行t检验，结果无显著性差异。此外对复杂药代动力学过程做了讨论，得出BP神经网络能较好的模拟复杂药代动力学过程的结论。

【关键词】  微分方程； 最小二乘法拟合； BP神经网络； 数据模拟

　　血管外给药是医学最常用的给药方式，包括口服、肌肉注射、栓剂给药等。它们的共同特点是药物进入房室前有一个吸收过程。而药物的整个吸收代谢过程通常是比较复杂的，不同的药物其吸收代谢一般是不一样的。如何利用准确的方法来模拟药物的吸收代谢过程对于临床用药的合理、安全、有效是有很大指导意义的。

　　1  非线性最小二乘法应用

　　1?1  血管外给药一般动力学过程为了便于分析，假设以集体为一个房室，并增加一个代表吸收部位的吸收室，其过程如下图。

　　设时刻t在吸收室内的药量为xa(t)，所给的初始药量为x0，当药物以一级吸收过程进入房室内时，在时间区间［t,t+dt］内，进入房室的药量为kaxadt（ka为一级吸收率常数）；从体内消除的药量为kxdt。故有：dxa=kaxadt-kxdt这时，进入吸收室的药量为零，被吸收的药量为-kaxadt，故有：dxa=-kaxadt由于进入吸收部位的药物不可能全部吸收，因此，吸收室的初始药量为Fx0，F(0

　　1?2  非线性最小二乘拟合非线性最小二乘拟合的提法是：已知模型  y=f(x,β)其中，x=(x1,…,xn),β=(β1,…,βk)，f对β是非线性的，为了估计参数β，收集n个独立观测数据(xi,yi)，记拟合误差εi(β)=yi-f(xi-β) ，求β使误差平方和Q(β)最小。Q(β)=∑n     i=1ε2i(β)=∑n     i=1［yi-f(xi,β)］2以饮酒为例，饮酒的酒精血药浓度(mg/100ml)?时间(h)数据如下：

　　n     时间     浓度     n     时间     浓度1     0.25     30     13     6     382     0.5     68     14     7     353     0.75     75     15     8     284     1     82     16     9     255     1.5     82     17     10     186     2     77     18     11     157     2.5     68     19     12     128     3     68     20     13     109     3.5     58     21     14     710     4     51     22     15     711     4.5     50     23     16     412     5     41

　　利用最小二乘拟合法对其数据进行拟合，其拟合的图形如下：

　　通过此方法，估计出方程系数，得到血药酒精浓度关于时间变化的关系式为：c=1.4299(e-0.1855t-e-2.008t)非线性最小二乘法拟合得到的数据为：

　　n     时间     浓度     n     时间     浓度1     0.25     39.978     13     6     37.5982     0.5     62.365     14     7     31.2333     0.75     74.188     15     8     25.9454     1     79.693     16     9     21.5525     1.5     81.007     17     10     17.9036     2     76.899     18     11     14.8727     2.5     71.212     19     12     12.3548     3     65.316     20     13     10.2629     3.5     59.681     21     14     8.524710     4     54.45     22     15     7.081311     4.5     49.647     23     16     5.882412     5     45.257   

　　图形中拟合曲线和实际数据吻合很好，为考察拟合好坏引入可决系数R2值，0.98

　　2  BP神经网络应用

　　2?1  BP神经网络原理BP神经网络是非常著名的多层感知器，其神经网络结构如图1，它包括数据输入层、函数传递层（隐含层）以及输出层3层。它通过对输入数据进行学习，具备数据所拥有的内在，因此利用其来模拟数据的性质是很好的，由于其在模拟过程中使用了Back?Propagation(反向传播)算法，所以很多人工神经网络的应用都是利用BP网络实现的。

　　图1  BP神经结构（略）

　　2?2  BP神经网络模拟利用神经网络模拟饮酒的药代动力学过程，以其数据作为输入层，利用对数函数作为传递，线性函数作为输出层，输入神经元个数为3，输出神经元个数为1，设置训练误差为0.01，训练步数为2000步对其进行模拟得到模拟图为：

　　其模拟的可决系数R2=0?9945，模拟效果比非线性最小二乘拟合的效果更好。模拟得出的数据如下：

　　n     时间     浓度     n     时间     浓度1     0.25     30.659     13     6     38.382     0.5     64.957     14     7     32.2063     0.75     78.419     15     8     26.9274     1     82.535     16     9     22.4155     1.5     80.661     17     10     18.5576     2     75.219     18     11     15.2597     2.5     69.429     19     12     12.448     3     63.92     20     13     10.0299     3.5     58.795     21     14     7.968710     4     54.05     22     15     6.207111     4.5     49.661     23     16     4.701112     5     45.602

　　3  t检验将最小二乘拟合得的酒精血药浓度数据与BP神经网络模拟得的酒精血药浓度数据进行配对t检验，则有：d1=i1-i2  (i=1,2,…,n)
其中i1表示非线性二乘拟合数据，i2表示BP神经网络模拟得到的数据。显著性差异检验有假设：H0：ud=0;  H1：ud≠0

　　则H0：ud=0成立下的统计量为：T=-0     S0 ／n~t(n-1)

　　通过软件T值的概率p=0.9828，按照α=0.05的水平，P>>α按受H0，认为两种方法模拟酒精浓度无显著性差异，均能较好模拟血药浓度的变化过程。

　　4  复杂药代动力学模拟实际生活中很多药物的药代动力学过程复杂，一般的数学模型无法表达，为清楚药物的药代动力学过程，拟采用BP神经网络对药物的药代动力学过程进行模拟。

　　5  结论

　　非线性最小二乘拟合与BP神经均能较好的模拟血管外给药的药代动力学过程，但较复杂的药代动力学过程难以用方程来模拟，实践表明BP神经网络能够很好的模拟复杂药代动力学，能够为临床用药提供更好的依据。此外，BP神经网络还能够模拟其他药代动力学过程包括静脉注射等，在很多因素分析中应用也较广泛。

【】
  　　1 毛宗秀. 高等数学?第3版. 北京：人民卫生出版社，1999，326~327?

　　2 姜启源，刑文训，谢金星，等. 大学数学实验. 北京：清华大学出版社，2005，2：318~329?

　　3 李大潜. 工程数学学报. 工程数学学报编辑委员会，2004，21(7)：8~9 ?

　　4 刘定远.医药数理统计方法?第3版?北京：人民卫生出版社，1999，200~201?

　　5 许国根，许萍萍，谭宪林. MATLAB在化学中的应用. 西安：西安大学出版社，2005，7：145~175?

　　6 徐端正. 生物统计在试验和临床药中的应用. 北京：出版社，2004，8，51~52?