食管癌新辅助放化疗结合手术与单纯手术治疗随机对照试验的Meta分析
【摘要】 ［目的］ 评价新辅助放化疗（CRTS组）与单纯手术（S组）食管癌的疗效与安全性。［方法］ 检索Cochrane图书馆、PubMed，OVID数据库和期刊网中的食管癌和中文随机对照试验(RCT)，将Jadad积分≥3分高质量文章纳入研究。数据分析采用Revman 4.2软件，检验异质性，并根据异质性结果选择相应的效应模型。绘制漏斗图评定有无发表偏倚。［结果］ 共8项RCT，1 110例食管癌患者入选。与单纯手术组（S组）比较，新辅助放化疗治疗（CRTS组）明显延长食管癌患者1年、3年生存率，OR分别为1.33（95％CI：1.03~1.72，P＝0.03），1.62（95％CI：1.19~2.20，P＝0.002）；术后并发症的合并优势比为1.41（95％CI：0.83~2.41，P＝0.20）。［结论］ 与单纯手术相比，新辅助放化疗能明显延长食管癌患者的1年、3年生存率，但不能降低手术后并发症的发生率。
【关键词】 食管肿瘤 新辅助疗法 外 Meta分析
A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials (RCTs) that Compared Chemoradiotherapy Followed by Surgery to Surgery alone for Oesophageal Cancer
Abstract: ［Purpose］ To evaluate the efficacy and safety of chemoradiotherapy followed by surgery (CRTS group) and surgery alone (S group) for oesophageal cancer. ［Methods］ Esophageal cancer in Chinese and English published RCTs were searched from Cochrance library, pubmed and CBM. RCTs were considered high quality if methodological quality score was 3 or more according Jadad standard. Statistical heterogeneity among these RCTs was evaluated by Revman 4.2. Heterogeneity of the included RCTs was tested, which was used to select proper effect model to calculate. Publication bias was investigated through visual inspection of funnel plots. ［Results］ Eight RCTs included 1110 cases with esophageal cancer were selected. Compared with S group, CRTS group significantly increased 1-year, 3-year survival rate of esophageal cancer. The odds ratio (OR) was 1.33（95％CI: 1.03~1.72，P＝0.03） for 1-year survival，1.62（95％CI: 1.19~2.20，P＝0.002） for 3-year survival, and the total OR of postoperative complication in CRTS group was 1.41（95％CI: 0.83~2.41，P＝0.20）. Inspection of the funnel plots for all outcome measures did not reveal evidence of publication bias. ［Conclusion］ Compared with surgery alone, neoadjuvant chemoradiation and surgery improves 1-year, 3-year survival rate of esophageal cancer, but doesn’t reduce the postoperative complication.
Key words: esophageal neoplasms; neoadjuvant therapy; surgery; meta-analysis
食管癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，手术切除一直是其主要治疗方法。患者的总体生存率仍无明显提高，且外科治疗的5 年生存率仅有20%～25%[1]。复发和转移是治疗失败的主要原因。随着食管癌综合治疗的，术前辅助放化疗逐渐受到重视，目前仅有少数随机对照研究（RCT），关于食管癌新辅助治疗（新辅助放化疗，chemoradiotherapy followed by surgery，CRTS）能否提高远期生存率的文献报道结论也是相互矛盾的[2，3]。本文通过对近年来有关新辅助放化疗与单纯手术(surgery alone，S)治疗食管癌的随机对照临床研究进行Meta分析，探讨新辅助放化疗治疗食管癌的疗效及安全性。
1 材料与方法
1.1 病例及入选标准
文献符合下列标准时纳入本研究：文献提供病例入选标准；研究方法为随机对照研究；入选研究对象为病理证实的食管癌患者；研究组为手术治疗之前行新辅助放化疗，对照组为单纯手术治疗；文献质量要求Jadad评分≥3分者[4]。入选文献语种为英文或中文。比较CRT+S与S疗效和安全性，含1个或1个以上下列疗效评价指标：1年生存率、3年生存率、手术后并发症。排除标准：研究对象为曾接受化疗或放疗的食管癌患者；剔除重复报道、信息太少以及数据描述不详的文献。
1.2 材 料
检索的数据库包括：Cochrane图书馆，PubMed(1992年1月至2006年11月)，OVID 循证医学数据库(1994 年1月至2006年11月)，中国期刊网(1994年1月至2006年12月)。
1.3 文献检索方法
英文检索词及检索式：esophageal neoplasms和surgery，radiotherapy，chemotherapy，并以human，randomized controlled trial 和English限制，除外有关孕妇、儿童的研究。考虑到部分杂志可能未被MEDLINE等收录，在阅读文献时详细阅读文献，补充MEDLINE 可能遗漏的研究。中文文献检索词：食管癌，手术，化疗，放疗，新辅助，除外儿童、孕妇方面的研究以及综述文献;同时从国内核心期刊检索中文文献。
1.4 异质性检验
统计软件为Revman 4.2。对各研究的两组出血率的OR值进行异质性检验。如果OR齐性，采用固定效应模型Peto法作合并效应量估计。如果OR非齐性，采用随机效应模型，即DerSimonian-Laird法进行统计。假设齐性检验的α值为0.1，若齐性检验的P值＞0.1，认为OR是齐性的，否则为非齐性。
1.5 发表偏倚
分别以纳入Meta分析的1年生存率、3年生存率、手术后并发症的OR值为横坐标,以SE (Log OR)为纵坐标绘制漏斗图,通过观察其对称性,评估发表偏倚的影响。并根据Egger等提出的偏倚线性回归方法分析发表偏倚。OR值除以其标准误(作用大小)与标准误的倒数(精确度)回归分析，P＞0.05，提示无发表偏倚。
1.6 敏感性分析
将纳入研究逐一排除后，对剩余的研究进行Meta 分析，评价汇总灵敏度与特异度。若结果变化不大，说明纳入文献的稳定性好；反之，纳入文献的稳定性差。
2 结 果
2.1 文献入选情况
共检索到7个国家8项研究[2，3，5～10]符合要求的文献，共有1 110例食管癌患者，559例患者接受新辅助放化疗加手术治疗，551例患者接受单纯手术治疗。各研究的研究组和对照组中的病例数、研究时间、中位生存时间等见表1。
2.2 CRTS与S组疗效与安全性比较
1年生存率：CRTS组1年生存率为39.6％~72.0％，S组1年生存率为34.0％~66.9％，仅LePrise研究发现CRTS组的1年生存率低于S组，1年生存率的合并OR为1.33（95％CI：1.03~1.72，P＝0.03）。异质性检验卡方值为1.96，P＝0.92。
3年生存率：CRTS组3年生存率为11.7％~39.2％，S组3年生存率为5.5％~36.7％，所有研究发现CRTS组的3年生存率高于S组，3年生存率的合并OR为1.62（95％CI：1.19~2.20，P＝0.002）。异质性检验卡方值为9.86，P＝0.13。见图1。
手术后并发症：手术后常见并发症包括吻合口瘘、吻合口狭窄、肺部感染、喉返神经损失等，CRTS组手术后并发症的发生率为16％~93.1%，S组发生率为5％~89.1％，并发症的合并OR为1.41（95％CI：0.83~2.41，P＝0.20）。异质性检验卡方值为19.97，P＝0.006，故采用随机效应模型。见图2。
2.3 发表偏倚
1年生存率、3年生存率、手术后并发症的发生率的漏斗图均基本呈现下宽上窄左右对称的图形，如图3。Egger线性回归常数项检验统计量，P值分别为0.430、0.223、0.308，提示无发表偏倚。
2.4 敏感性分析
将每个研究逐一排除后的Meta分析显示，汇总灵敏度和特异度未见明显改变，说明纳入稳定性好。
3 讨 论
食管癌的新辅助是相对于传统的食管癌术后辅助治疗而言的。准确定义应当是食管癌术前联合给予放疗和化疗的治疗方法。如果术前仅给予放疗或者仅给予化疗的治疗方法不能称之为新辅助治疗。放疗与化疗相结合被认为是治疗食管癌的重要方法[11]。
此前一项Meta分析[12]显示术前辅助放化疗能够延长食管癌患者的3年生存率，但该研究纳入的RCT的Jadad评分低，对CRTS组与S组的手术后并发症未进行分析，且未行偏倚分析、敏感性分析。关于食管癌新辅助治疗能否优于单纯手术治疗，结论仍不明确。本研究通过对以往发表的有关新辅助放化疗与单纯手术治疗食管癌的随机对照临床试验进行荟萃分析，与单纯手术相比，CRTS能明显延长食管癌患者的1年、3年生存率，合并优势比分别为1.33、1.62。可能与新辅助治疗能够降低食管癌的分期，甚至达到完全病理缓解(手术后的切除标本中找不到癌细胞)，完全病理缓解率从10%～56%[13,14]，T4级的食管癌还可以有16.7%～29%的完全病理缓解率[15]，增加根治性切除率，早期清除远处微小转移病灶，降低淋巴结转移率等有关。
迄今为止，关于食管癌新辅助治疗是否增加手术后并发症的发生率的文献报道是相互矛盾的。本研究发现新辅助放化疗与单纯手术组的手术后并发症分别为39.5%、34.8%，无统计学差异。且两组在手术后常见并发症类型上无显著性差异，以吻合口瘘、吻合口狭窄、肺部感染、喉返神经损伤等常见。
上述各个试验中应用的化疗药物、剂量和疗程不尽相同，但均以DDP为基础的化疗方案，且大多是采用2个周期的CDDP和5-Fu联合化疗，同时进行放疗，新辅助治疗结束后2～4周手术。随着PTX、Vp-16、CPT-11、NVB 等药物的应用, 食管癌术后化疗的疗效可望进一步提高。Tew报告的采用顺铂、伊立替康术前化疗联合放疗的Ⅱ期临床试验使得67%入选患者降期, 病理完全缓解率为25%。Posey等采用泰索帝和伊立替康进行化疗联合放疗，在接受手术的患者中2 例达到病理完全缓解，3 例为部分缓解。
纳入本文的8项研究诊断标准统一，各研究采用随机分组,的Jadad积分均大于3分，1年、3年生存率的异质性检验P值远大于0.05，说明研究间效应量是同质的，可以较好地控制混杂因素对Meta分析的影响。考虑到阳性结果的研究文章有可能比阴性结果的文章更易于发表而造成发表性偏倚问题，为降低发表偏倚，本研究通过多种途径(包括微机检索、手工检索和文献追溯)尽可能全面收集有关文献。对于重复发表的文献，一律剔除其中的短篇文献，使重复发表偏倚得以控制。同时我们采用了绘制倒漏斗与Egger回归分析，发现1年生存率、3年生存率、手术后并发症的漏斗图均呈对称的倒漏斗形，提示无发表偏倚，说明本研究结论较为可靠。
通过本次Meta分析研究，初步明确了与单纯手术组相比，CRTS组能明显提高食管癌患者1年、3年生存率，且不增加手术后并发症。放疗、化疗、手术三者的结合是食管癌综合治疗的趋势。新的化疗药物(如Taxol、NVB、GEM等) 的应用，使食管癌化疗的疗效也进一步得到提高。总之，合理而有效的综合治疗, 已取得较单一方法更为满意的疗效，提高了患者的长期生存率。但由于本组文献的研究对象来自不同种族、人群，受到多种因素的影响，故此结论还有待于组织大规模、多中心的临床研究来进一步论证。
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