大肠癌流行因素的研究现状
【摘要】 大肠癌的发生是多因素，多步骤的过程。其发生与饮食类型、遗传因素、结直肠良性病变、生活习惯、心理因素、药物等因素密切相关。全文就大肠癌流行因素的研究现状作一综述。
【关键词】 大肠肿瘤 流行病学 流行因素
大肠癌是西方国家第二位高发恶性肿瘤。并且发病率和死亡率均有逐年上升的趋势[1]。结肠癌的发生是一个多因素、多步骤的过程，是机体的内因与环境的外因相互作用的结果。目前多数学者提出，只有根据大肠癌发病因素采取相应的预防和筛选措施，才能降低大肠癌的发病率和提高早期癌的诊断率。
1 大肠癌的发病状况
不同地区、种族、年龄大肠癌发病率不同。综合多年来大肠癌流行病学调查资料，其发病状况有很明显的地区分布差异，在世界范围内的分布趋势亦较一致，即发达地区高于经济不发达地区，以北美、西欧、澳大利亚和北欧的部分地区为高发地区，亚洲、非洲及拉丁美洲的大部分地区为低发地区。据1999年、2000年全球大肠癌发病资料统计结果显示，澳大利亚和新西兰男性大肠癌为45.80/10万，北美44.33/10万，西欧39.84/10万，日本39.54/10万，北欧34.35/10万，南欧28.76/10万，中美洲27.24/10万，东欧25.29/10万，东亚21.31/10万，13.29/10万，东南亚11.39/10万，东非8.11/10万，中非2.26/10[2]。而我国大肠癌分布为长江中下游及沿海地区大肠癌发病及死亡率高，内陆各省发病及死亡率较低。浙江省嘉善县为20.6/10万(男)和14.8/10万(女) 而广西自治区扶绥县为2.1/10万(男)和1.3/10万(女)，相差10倍。
在种族的分布上，既往认为白种人可能更易患大肠癌，但从移民中的流行病学资料分析，人种差异并不显著。在美国洛杉矶，男性：白人结肠癌为36.6／10万，黑人为23.7／10万，中国人为24.7／10万，日本人为29.8／10万；女性：白人为23.7／10万，黑人为27.6／10万，中国人为8.0／10万，日本人为20.8／10万。因此，除种族的遗传因素外，其他如饮食习惯与结构等更是大肠癌的重要诱因。
大肠癌发病年龄趋向老年化：收集分析我国20世纪70年代报告，国内大肠癌病人的中位年龄在45岁左右，较欧美的报告提前12~18年。国内70年代文献中40岁以下者一般占35%左右，30岁以下者也占12%左右。而近5年的数据表明大肠癌中位发病年龄为57岁。宋丰举等[3]对于天津 市 1981~2000年结肠癌发病年龄研究发现，结肠癌发病主要集中在高年龄组，54~81岁年龄组发病数占总发病数的70%，54岁以下组仅占发病总数的25%。李晓霞等[4]研究显示，结肠癌的就诊率逐年上升，40 岁以上者占90.8%，NGDB资料统计37 277例结肠癌，小于50岁者2 503例，占6.7%[5]。以上数据均表明，结肠癌发病中位年龄后移，其发病进一步向高年龄组集中。因此，高年龄组无疑是结肠癌发病高危人群。结肠癌发病中位年龄后移现象的主要原因是由于人口老龄化造成的[3]。
2 大肠癌的流行因素
大肠癌的流行因素至今尚未完全了解，很多研究表明大肠癌的发生似乎和人为的环境因素关系比较密切，特别是饮食因素的影响。此外，遗传、相关疾病等因素亦与大肠癌的流行关系密切。
2.1 饮食因素
合理的饮食习惯可以预防一定比例的癌症。在西方人中，饮食因素可能与大约50%的大肠癌有因果关系。目前一致认为，动物脂肪和蛋白质的摄入过高、食物纤维素摄入不足，是大肠癌尤其是结肠癌的主要高危因素，饮食中其他营养素包括维生素A、C、D、E、β胡萝卜素、叶酸和钙等是预防大肠癌的有益因素。
2.1.1 高脂肪、高蛋白饮食与结肠癌
在20世纪70年代，人们就对饮食与结肠癌的关系进行了研究。以致癌物1，2?鄄二甲基肼(DMH)诱导大鼠结肠肿瘤，实验大鼠分3组，所给的脂肪质与量不同，结果给予大量植物油的一组大鼠100%患结肠癌，给予大量动物脂肪的一组则85%发生结肠癌，而给予低脂肪饮食的一组仅50%发生结肠癌。众多的流行病学研究亦证明结肠癌发病率高的地区与脂肪摄入量呈正相关。脂肪饮食致结肠癌的发病，多数认为系脂肪饮食能增加胆汁酸的生物合成，促进其进入肠道，从而抑制小肠对胆汁酸的重吸收，使其在大肠中的浓度增加，肠腔中高浓度的胆汁酸具有促癌作用，其促癌机制为：①改变结肠黏膜细胞形态及动力学，促进结肠细胞增生的同时也促进癌细胞增生；②DNA损伤；③直接干扰DNA代谢，增加构件的掺入和正常程序外的DNA合成；④提高结肠黏膜细胞鸟氨酸脱羧酶活性；⑤抑制肠黏膜固有层淋巴细胞的增生，降低免疫功能。因此在次级胆汁酸浓度增高的情况下，同时摄入大量蛋白质，在肠道细菌作用下降解产生致癌性的氨基酸降解产物[6]。但亦有研究显示并非所有高脂肪、高蛋白饮食均可使结肠癌危险性增加。英国一项前瞻性研究结果表明，结肠癌不仅与能量摄入无关，而且与鲜肉、牛肉、猪肉、鸡肉和鱼肉的消耗量亦无关。然而每日食用加工处理的肉食品，患结肠癌的危险性却明显增加，这些肉食品主要包括腊肠、火腿肉、腌肉、腌鱼、高温烧烤和油炸食品。这很可能与腌制食品中含有致癌的亚硝胺类化合物和高蛋白食物经高温或油炸后产生的有明显致癌、致突变作用的热裂解产物——杂环胺类有关[7]。总之，大量的数据显示，高脂肪、高蛋白饮食较其他的营养素摄入与结直肠癌有更强的相关性。
2.1.2 膳食纤维素的摄入与大肠癌
纤维的保护作用是由于纤维素有吸收水分、增加粪便量、稀释肠内致癌物浓度的作用，纤维素还可使肠蠕动加快，缩短粪便通过大肠时间，从而减少肠内的致癌物与肠黏膜接触的机会。
2.1.3微量营养素
维生素和矿物质等是维持机体生命活动所必需的微量营养素，大量研究表明以适量、适宜的比例摄入维生素和其他营养素能减少大肠癌的发生。
⑴维生素A：维生素A及其衍生物具有抑制恶性肿瘤的作用，流行病学和实验研究表明[8]维生素和视黄酸有抗人类结肠癌的作用，其可能机制如下：①维生素A能降低上皮组织分化，维持上皮组织正常形态；②维生素A还具有将已向癌细胞分化的移行细胞恢复正常的特殊作用；③维生素A的抗肿瘤作用可能与其调节细胞的分化、增殖和凋亡有关，也可能与抗氧化功能有关。
⑵维生素D：1，25?鄄（OH）2 D3是维生素D在体内的活性形式，1，25?鄄（OH）2 D3通过调节基因转录调节细胞的分化、增殖和生长，抑制肿瘤细胞的增殖。维生素D还可以调节钙的摄入。大量的流行病学证据表明，摄入乳制品或补钙与大肠癌的危险性呈负相关，可能的机制是钙通过与次胆酸结合，并使游离脂肪酸在肠道内形成不溶性的皂化物，减少这些化合物对结肠黏膜的刺激和毒性作用，从而减少结肠癌发生的危险性，钙也能直接影响结肠黏膜的增生。
⑶其他维生素：维生素C、E、β胡萝卜素也具有拮抗结直肠肿瘤发生的作用。多项研究表明这些抗氧化性维生素拮抗结直肠肿瘤的机制可能与自由基清除和阻止某些致癌物的形成有关，还可影响能量代谢，直接抑制癌细胞的生长。Nari S等[9]在一项关于结肠腺瘤病人和正常人血清及结肠黏膜组织中的抗氧化性维生素水平的研究中发现，结肠腺瘤病人和正常人血清中的α、γ维生素E、叶黄素、β异黄酮、番茄红素、α、β胡萝卜素无差异。而结肠腺瘤病人结肠黏膜组织中的浓度远低于正常人结肠黏膜组织中的浓度，表明结肠癌患者体内有较高的自由基活性。
⑷矿物质：近年来矿物质与结肠癌之间的关系越来越受重视。许多研究表明[10]，无机元素锰、钻、铁、铜、硒、钾、镁、锌、锗等与患结肠癌的危险性呈显著负相关，并呈剂量反应关系，其中硒是目前研究最明确的对结肠癌发生有保护作用的微量元素。对结肠癌高发区浙江省嘉善县居民进行血硒及环境硒含量测定，发现血硒及大米、土壤中的硒均低于非结肠癌高发区[11]。前瞻性群体研究及动物实验亦显示，缺乏硒可增加结直肠癌的发病率，补硒可抑制结肠癌的发生。此外，有研究显示土壤、食物中铝的缺乏亦是结肠癌高发的一个因素。
蔬菜与水果包含大量的有益物质和微量营养素，如类胡萝卜素和具有抗氧化活性的抗坏血酸，以及许多具有有效抗癌特性的其他活性物质如酚、黄酮类等。大多数已发表的研究显示，大量摄入蔬菜、水果与结直肠癌的低危险性有关，或认为蔬菜与水果在结直肠癌发生过程中起保护剂作用。已知的蔬菜与水果的保护作用机制包括抑制亚硝酸的形成、形成抗癌剂的底物、促使致癌物分解与结合、改变激素代谢、抗氧化剂作用等。一些动物实验也发现大豆（一种植物蛋白）可以降低大肠癌的危险性。高碳水化合物摄入量和高比例的谷物能量即使在调整了总能量之后也与大肠癌呈负相关，其可能机制是难消化的碳水化合物对结肠上皮有营养作用，并阻止细菌易位，而未发酵的碳水化合物能增加粪便体积，并可防治慢性功能性便秘和肠易激综合征。
2.2 遗传因素
人们早已注意到，结肠癌有家族聚集现象，有资料表明，普通人群中大肠癌的终身发病危险率大约为5%~6%[12]。有家族遗传危险性的患者大约占所有大肠癌患者的20%，其中5%~10%的患者符合孟德尔遗传，即符合常染色体显性遗传规律。遗传性大肠癌有两种主要形式：家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)和遗传性非息肉病性结肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)。FAP多通过染色体不稳定途径的机制发病，主要表现为多发性的大肠腺瘤；而HPNCC则为错配修复基因(MMR)突变，其中大部分与MSH2及MSH1突变有关。上述两肿瘤家系随年龄增长近100％均发生恶性肿瘤。
在散发性结肠癌患者家族成员中，结肠癌发病率亦高于一般人群。其亲属发生结肠癌的危险性比一般人群高3~4倍，但配偶亦受此影响，提示“共同生活经历”的参与作用。瑞典一项前瞻性研究[13]表明，母亲患大肠癌，其子女在50岁前患大肠癌的累积危险性是一般人群的3倍。有研究表明，结肠癌先证者一级亲属患结肠癌的危险性为对照组一级亲属的2~3倍，但当调整以饮食因素为主的环境因素后，该作用明显减弱。说明此家族聚集现象与共同生活环境有关，既以环境影响为主，又不排除遗传因素及易感因素[14]。
2.3 结直肠良性病变及其他脏器病变
2.3.1 大肠腺瘤、腺瘤病
腺瘤是由腺上皮发生的良性肿瘤，其上皮具有异型性，存在较大的癌变危险。腺瘤于5、10、20年为癌的累积率分别为2.5%、8.0%、24.0%。腺瘤癌变主要与其组织学类型、异型增生程度、腺瘤的大小、形态和数量有关。绒毛状腺瘤的癌变率最高，达25.0%~40.0%。腺瘤的异型增生程度越高，癌变的危险越大。无蒂息肉型腺瘤，尤其是平坦型腺瘤癌变的危险性大。腺瘤的大小与癌变率呈正相关。研究表明，腺瘤体积小于1cm的癌变率为0.3%~1.3%，超过1cm但小于2cm的癌变率为3.6%~9.5%；超过2cm的癌变率为6.8%~46%。多发腺瘤较之单发腺瘤的癌变危险性要大。而在大肠中发生成百上千个腺瘤的遗传性腺瘤病则发生癌变的机会最大，若不，40岁以上者80%癌变，55岁以上者几乎100%癌变[15]。早期发现并摘除腺瘤可降低大肠癌的发生率。郑树等[16]在嘉善县随机将21个乡镇分为筛检区和对照区（30 岁以上共19.22万人），对筛检区75 813人进行大肠癌高危人群筛查，在实际筛检的62 667人中，检出高危人群4 299人，其中腺瘤和息肉363例，均行摘除。嘉善县统计结果表明，其筛检区大肠癌8年累积死亡率较对照区低14.7%，其中直肠癌较对照区低31.2%。
2.3.2 炎症性肠病
大量研究证明：在溃疡性结肠炎(UC) 病变的基础上，随着年份的增长，可出现黏膜的异型增生和癌变，可无息肉阶段。癌变以两种形式出现：一种是低绒毛状突起，另一种在扁平黏膜上发生。各家报道的癌变率不同，基于116 项研究的一项Meta 分析得出：任何溃疡性结肠炎患者结直肠癌总的发病率估计为3.7%(95% CI：3.2%～4.2%)[17]。溃疡性结肠炎癌变的发生率与病程有关，病程愈长，大肠癌的发生率愈高。与年龄有关，发病年龄越小，最终发生癌变的可能性就愈高。
流行病学研究认为：Crohn 病(CD) 患者发生癌的危险性较一般人群高440 倍，而且发生癌的年龄比一般人群早10 年。大多数作者认为从炎症到癌变平均为15～20 年，病程长，病变广泛的CD 发生癌变的倾向与UC 相似，两者分别是普通人群的19 倍及18 倍[18]。
2.3.3 胆囊切除
大多数研究认为：胆囊切除术后大肠癌的危险度适度增加，而且这种效果主要限制于近侧结肠，在女性尤其明显。例如：Schemhammer等从1982~1998年美国护士健康研究中心对85 184名36~61岁的女性进行了前瞻性的研究，她们无癌症史，无已知的致大肠癌危险因素。经过16年的追踪观察，有877名有大肠癌。调整年龄和另外的已知和可疑的危险因素，他们发现胆囊切除术和大肠癌危险因素间有显著的阳性联系(RR 1．21，95％ CI：1．01~1．46)。近侧结肠癌的危险度(RR 1．34，95％ CI：0．97~1．88)和直肠的危险度(RR 1．58，95％ CI：1．05~2．36)最高[19]。可能机制为胆囊切除术后粪中初级胆汁酸(胆酸CA和鹅脱氧胆酸CD-CA)含量都有下降，而次级胆汁酸LCA含量是增加的。次级胆汁酸中的LCA是结肠癌促发剂；而且脱氧胆酸DCA可转化为甲基胆蒽，后者已被证明是一种强有力的致癌物质。
此外，亦有报道慢性便秘、慢性阑尾炎、血吸虫病史、阑尾切除史、肠外肿瘤史、糖尿病以及放射线损害等亦是结肠癌的危险因素之一。
2.4 其他流行因素
⑴吸烟：有研究发现，吸烟前20年与小腺瘤发生相关；而超过20年以上，与大腺瘤发生相关，抽烟达35年以上的与大肠癌危险性相关[13]。而到目前为止，吸烟与大肠癌的关系仍缺乏证据。
⑵饮酒：对于饮酒与结肠癌的关系曾进行了多次流行病学调查，结论并不一致。李其龙等研究[20]显示了饮酒与结肠癌的阳性联系（OR＝1.721）。研究表明饮酒增加结肠癌的危险主要与酒精摄入量有关。动物实验表明膳食中添加乙醇起辅助致癌作用，其机制是乙醇作为溶剂对组织有局部细胞毒作用；此外，尚可激活微粒体酶使前致癌物变为更具活性的形式，还可抑制损伤细胞DNA的修复。
⑶职业与锻炼：研究表明静态工作者和平时体育锻炼少者其发生大肠癌的可能性明显增加。其机制一方面在于体力劳动使肠道的随机无推进作用的分节运动减少而使有效肠蠕动增加；另一方面是由于体力活动促进前列腺素分泌，前列腺素刺激肠蠕动，肠蠕动加强可缩短肠道粪便通过时间，减少肠黏膜和粪便中致癌物的接触。
⑷心理、精神、社会因素：近年来有些学者对心理社会因素与结肠癌的关系进行了研究。在嘉善的两次调查均发现精神心理因素和结肠癌的发生有密切的阳性联系[21]。第一次调查显示，丧偶、不良心理情绪发生结肠癌的OR分别为2.295和2.224。第二次调查显示，精神压抑、不良心理情绪发生结肠癌的OR分别为9.887和1.723。据认为，紧张的心理因素及不良情绪会造成肾上腺素和肾上腺皮质激素分泌增加，引起胃肠蠕动减慢，造成食物残渣在肠腔停留时间延长，使更多的致癌物被吸收而致结肠癌；另外，长期过度的精神刺激也可导致机体免疫功能失调，使其对某些突变的上皮细胞的监视清除能力减弱或丧失，但这一观点有待进一步研究证实。
⑸非甾体类抗炎药物：有关非甾体类药物对大肠癌防治作用的流行病学研究始于20世纪80年代初，迄今已有大量的报道，其中不乏大规模（超过10万人）和长时间（5~10年）的回顾性调查研究和前瞻性队列研究（部分临床试验尚在进行之中），结果均支持非甾体类药物长期服用可减少大肠癌发生。其机制如下：①抑制COX途径减少前列腺素合成，具有逆肿瘤形成作用；②非甾体类药物可诱导细胞凋亡；③非甾体类药物可增加细胞内抗氧化酶水平，起到抗氧化作用。
亦有研究表明肠道内的pH值与结肠癌的发生有密切关系，酸化肠道可延长致癌物质诱发肿瘤的潜伏期；肥胖会显著增加结肠癌的相对危险性；而妊娠则可降低妇女罹患结肠癌的危险性。
综上所述，结肠癌的发病因素多种多样，对于结肠癌病因学的研究亦进行得较全面。但各家研究结果不尽一致，而其作用机制亦有待进一步探讨。
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