大黄　虫丸对慢性乙型肝炎肝硬化患者血栓前状态的影响

          作者：刘颖翰 曹文智 常桂红 赵旭春 康立忠 李国强 张剑平 石栓柱  

【摘要】  　　目的 研究大黄?虫丸对慢性乙型肝炎肝硬化患者血栓前状态的影响。方法 将慢性乙型肝炎肝硬化血栓前状态患者68例随机分成2组，各34例。对照组予支链氨基酸、甘利欣及还原性谷胱甘肽等常规保肝。治疗组在对照组治疗基础上加服大黄?虫丸，每次3 g，每日3次。2组均4周为1个疗程。观察2组治疗后血浆血管假性血友病因子（vWF）含量、D-二聚体（D-D）含量及血清纤维蛋白降解产物（FDP）水平变化。结果 2组治疗后血浆vWF含量、D-D含量和血清FDP水平比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。结论 大黄?虫丸对慢性乙型肝炎肝硬化血栓前状态有一定的改善作用。

【关键词】  大黄?虫丸 肝炎 乙型 慢性 肝硬化 von Willebrand因子

　　The therapeutic effect of Dahuangdizhechong pill on prethrombotic state of patients with chronic hepatitis B or liver cirrhosis.   
　　【Abstract】  Objective  To observe the effect of Dahuangdizhechong pill on prethrombotic state of patients with chronic hepatitis B or liver cirrhosis. Methods  68 patients with chronic hepatitis B or liver cirrhosis were randomly divided into 2 groups, 34 for each group. Patients in control group were treated in the routine method with Branched-chain Amino Acid, Diammonium Glycyrrhizinate, L-Glutathione. The treatment group, on the basis of control group, was given Dahuangdizhechong pill, 3g for each time, 3 times a day. Both groups have the same treatment course of 4 weeks. Plasma von Willebrand’s factor (vWF), D-Dimer(D-D) concentration  and  serum FDP levers were measured and compared. Results  Before treatment, the level of plasma vWF, D-D and serum FDP in treated group and control group were(208.81±36.65)%,(0.80±0.14) mg/L,(8.46±3.30) μg/mL/, (210.46±38.85)%, (0.79±0.16)mg/L,(8.49±3.22)μg/mL,respectively(P>0.05).After treatment, the level of plasma vWF, D-D and serum FDP in treated group and control group were(100.23±34.25)%,(0.40±0.10)mg/L, (3.66±1.24)μg/mL,(206.84±40.46)%,(0.76±0.14)mg/L,(8.16±3.03)μg/mL, respectively(P<0.01). The effect of lowering was greater in the treated group than that in the control group (P<0.01). There was a significant difference between two groups (P<0.01). Conclusion  Dahuangdizhechong pill has positive effect in treating the prethrombotic state of patients with chronic hepatitis B or liver cirrhosis.
   
　　【Key words】  Dahuangdizhechong pill; Hepatitis; Chronic; Liver cirrhosis; vWF

　　门静脉血栓形成是肝病后期尤其在门脉高压产生后出现的一种并发症，这会进一步加重门脉高压造成消化道出血及腹水的产生。血栓前状态是指凝血、血小板功能增强，纤溶、抗凝功能减弱，血液黏度增高，有血栓形成倾向但尚未形成或形成少量血栓但正处于溶解状态的一种病理阶段，是门静脉血栓形成的前奏。慢性肝病患者尤其在肝硬化门脉高压产生后的一定时期内多有血栓前状态的存在［1］。2005-10—2007-08，我们应用大黄?虫丸治疗存在血栓前状态的慢性乙型肝炎肝硬化患者68例，现报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  诊断标准  慢性乙型肝炎肝硬化的诊断标准参照《病毒性肝炎防治方案》［2］确诊。血栓前状态的纳入标准［3］：同时具备血管假性血友病因子（vWF）>150%、D-二聚体（D-D）≥0.5 mg/L和纤维蛋白降解产物（FDP）≥5.0 μg/mL。

　　1.2  一般资料  全部68例均为河北省张家口市传染病肝病科住院患者，随机分为2组。治疗组34例，男28例，女6例；年龄35～64岁，平均（48.7±10.5）岁；其中代偿期肝硬化4例，失代偿期肝硬化30例。对照组34例，男26例，女8例；年龄38～65岁，平均（49.8±13.8）岁；其中代偿期肝硬化6例，失代偿期肝硬化28例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

　　1.3  治疗方法

　　1.3.1  对照组  予支链氨基酸、甘利欣及还原性谷光甘肽等常规保肝治疗。
　　
　　1.3.2  治疗组  在对照组治疗基础上加服大黄?虫丸［药物组成：熟大黄、地鳖虫(炒)、水蛭、虻虫(炒)、蛴螬(炒)、干漆(煅)、桃仁、苦杏仁(炒)、黄芩、生地黄、白芍药、甘草。吉林森工健今药业有限责任公司，批准文号：国药准字Z19990064］，每次3 g，每日3次口服。

　　1.3.3  疗程及其他  2组均4周为1个疗程。均停用其他影响凝血的药物。

　　1.4  观察项目及检测方法  2组患者均于入院后第1日及治疗4周后采集清晨空腹静脉血5 mL（非第一管血），采用ELISA法一次性测定血管vWF含量、D-D含量和纤维FDP水平，试剂盒由上海太阳生物技术工程有限公司提供。

　　1.5  统计学方法  计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，应用SPSS 10.0软件进行统计学处理。

　　2  结果
   
　　2组治疗前后血浆vWF含量、D-D含量及血清FDP水平比较见表1。

　　表1  2组治疗前后血浆vWF、D-D及血清FDP水平比较（略）

　　与本组治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.01
   
　　由表1可见，治疗组治疗后患者血浆vWF含量、D-D含量和血清FDP水平均有下降，与治疗前及对照组治疗后比较差异有统计学意义(P＜0.01)。

　　3  讨论
   
　　门静脉血栓形成是肝硬化患者较严重的一种并发症。血栓形成后可进一步加重门脉高压引起消化道出血、腹水及门脉高压性胃肠病等情况，预后极差，手段不多。门静脉血栓形成可能与以下因素有关：①门静脉内血流缓慢、血液淤滞形成涡流，其中有形成分易析出形成血栓；②门脉高压造成血管壁损伤，其结构完整性发生改变，易于血栓形成；③血液高凝状态，其中凝血因子及有形成分增多［4］。这些因素在血栓之前已发生不同程度的进展。因此，通过有关检测有可能识别血栓前状态，这对及时加以处理，防止其发病无疑具有重要的临床意义。血栓前状态是一种可长期存在的血栓与止血病理状态，临床上可无特异的症状和体征，故诊断主要依赖实验室检查。但一般的血栓与止血检验由于对血栓前状态的诊断缺乏敏感性和特异性，故帮助不大。目前多用敏感性和特异性较好的分子标志物进行检测。vWF是反映血管内皮细胞受损的检验指标，当血管内皮细胞受到损伤时，vWF大量释放入血， vWF升高后可使血黏度增加，促使血小板黏附于受损的血管壁上，有利于血小板血栓形成。血浆D-D和血清FDP都是纤维蛋白特异性降解产物，是反映高凝状态和纤溶的分子标志物之一［5］。D-D和血清FDP的显著升高，预示高凝状态、继发纤溶及凝血因子的过度消耗。因此，vWF、 D-D和血清FDP的升高是反映存在血栓前状态的良好指标［3,6］。本观察也表明，部分慢性乙型肝炎肝硬化患者血浆vWF、D-D和血清FDP确实明显升高，说明这部分患者存在血栓前状态及继发的纤溶亢进。中药大黄?虫丸出自《金匮要略》，研究证明具有明显的活血化瘀及改善肝纤维化作用［7］。本观察发现，大黄?虫丸可降低血浆vWF、D-D和血清FDP水平，在一定程度上减少慢性乙型肝炎肝硬化患者血小板的黏附聚集和凝血因子的过度消耗，从而减少血液淤滞，降低血栓形成。这说明大黄?虫丸对于血栓前状态可能有改善作用，早期使用可改善肝脏微循环，平衡机体凝血和纤溶机制，防止门静脉血栓形成。本观察也提示，中医血瘀证与现代医学血栓形成可能存在相同或相似的病理变化。关于此药的远期疗效有待于进一步观察。

【】
  　　［1］ 赵旭春，刘颖翰，张剑平，等.丹参注射液对慢性乙型肝炎肝硬化血栓前状态的影响［J］.中医杂志，2006，47(10)：750-751.

　　［2］ 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案［J］.中华传染病杂志，2001，19(1)：56-62.

　　［3］ 郝菁华，石军，任万华，等.慢性肝病的血栓前状态评价［J］.肝脏，2004，9（2）：101-102.

　　［4］ 杨冬华，陈?湖.消化系疾病治疗学［M］.北京：人民卫生出版社，2005：760-763.

　　［5］ Ungerstedt JS,Grenander A,Bredbacka S,et al. Clotting onset time may be a predictor of outcome in human brain injury: a pilot study［J］.J Neurosurg Anesthesiol，2003,15(1):13-18.

　　［6］ Kruskal RJ,Seitz D,Notan CR,et al. Elevated fibrin-related and fibrinogen-related antigens in patients with liver disease［J］.Hepatology,1992,16(4):920-924.

　　［7］ 韩晓静，苏珍枝.大黄?虫丸抗实验性大鼠肝纤维化的作用机制［J］.医药导报，2006，3(8)：28-29.