反应停治疗难治性和复发性多发性骨髓瘤临床疗效观察
作者：马俊霞 裴仁治 刘旭辉 张丕胜 杜小红 曹俊杰
多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性克隆性增殖引起的血液系统恶性肿瘤。目前在我国联合化疗仍然是其的主要手段，尽管化疗方案多种多样，但仍有部分患者治疗无效或最初治疗有效，随后无效，称之为难治性或复发性MM。1999年singhal等首先报道用反应停治疗难治、复发性MM，并取得较好疗效。作者采用反应停治疗了26例难治、复发性MM患者，现将临床疗效观察报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
26例均为2001年3月至2005年6月在本院确诊的MM患者，诊断依据《血液病诊断及疗效标准》诊断标准［1］。男18例，女8例，中位年龄61(50～82)岁；IgG型15例，IgA型6例，轻链型4例,双克隆型1例。按Durie分期Ⅱ期3例(11.5％)，Ⅲ期23例(88.5％)。
1.2 治疗方法
26例MM患者分别或先后采用MP方案（马法兰8mg·m-2·d-1，泼尼松60 mg·m-2·d-1，×7 d）、M2(VMBCP)方案（长春新碱1 mg·m-2·d-1，第1天；卡氮芥20mg·m-2 ·d-1，第1天；马法兰8 mg·m-2·d-1，第1～4天；环磷酰胺400 mg·m-2·d-1，第1天；泼尼松40 mg·m-2·d-1，第1～14天）、VMCP方案(长春新碱0．4 mg·m-2·d-1，第1天；马法兰8 mg·m-2·d-1，第1～4天；环磷酰胺100 mg·m-2·d-1，第1天；泼尼松60 mg·m-2·d-1，第1～14天) 及VAD方案(长春新碱0．4 mg·m-2·d-1，第1～4天，多柔比星9 mg·m-2·d-1，第1～4天，地塞米松40 mg·m-2·d-1，第1～4天、第9～12天、第l7～20天)进行化疗。每隔4～5周施行一次，连续化疗4个疗程以上无效定为难治性MM；复发性MM指以前采用上述4种方案治疗有效、后来治疗无效的病例。休息至少4周不给任何化疗及辅助化疗药物作为反应停治疗前的洗脱期。洗脱期之后，每位患者开始每天单独口服反应停100～200mg，如果无明显不良反应，每周递增100～200mg，最高剂量为400mg，如果出现不能耐受的不良反应，则适当减量。评价服用至少200mg、连续3个月以上MM患者的疗效，连续服用6个月无效定为无效，同时观察药物的不良反应。
1.3 疗效判定标准
依据《血液病诊断及疗效标准》［1］标准，自确诊之日起对患者进行随访，定期检测血常规、肝肾功能、血尿M蛋白、血钙、骨髓浆细胞比例，所有患者均随访至2005年6月30日。直接指标：(1)血清或尿中M蛋白比治疗前减少50％以上；(2)浆细胞肿瘤2个最大直径之积缩少50％以上；(3)溶骨性损害再钙化。间接指标：(1)骨髓中浆细胞减少80％以上或降至<5％；(2)血红蛋白上升20 g／L或红细胞压积上升0．06(不输血情况下)，持续1个月以上；(3)高血钙降至正常；(4)血尿素氮降至正常；(5)日常生活自理状况改善2级以上。完全缓解：血及尿中M蛋白消失，无临床症状且各项有关MM实验室检测指标均正常。部分缓解：直接指标至少有1项达到要求，且间接指标至少2项达到要求。进步：直接指标中有1项有好转；间接指标至少有2项达到要求。无效：异常指标均未要达到进步要求或只有1项间接指标达到要求。
2 结果
2.1 疗效
本组26例分别或先后采用MP、M2、VMCP和VAD方案治疗无效，经过4周的洗脱期后再用反应停治疗，有3例因嗜睡、皮疹等不良反应于使用1～2个月被迫停药，实际23例纳入统计分析。23例患者中2例完全缓解、5例部分缓解、7例进步、9例无效，总有效率60.9％(14/23)。使用反应停治疗后显效的中位时间为50d。
2.2 不良反应
以嗜睡、便秘为主。26例中14例嗜睡（53.8％），11例便秘（42.3％），5例出现红色斑丘疹（19.2％），3例肢端麻木、浅感觉减退（11.5％），2例双下肢水肿（7.7％）。
3 讨论
由马法兰和强的松组成的MP方案，是目前MM的主要方案，有效率50%、但完全缓解率(CR)不到10%，中位生存期为3年、5年生存率仅为24%；虽然M2方案的有效率可以达到60%～70%，但对长期生存率并无影响；VAD方案亦是如此。大剂量化疗后继之造血干细胞移植(HSCT)，其有效率可以达到75%～90%，CR率达到20%～40%,然而HSCT亦不能治愈MM。近年来国外学者发现反应停对MM有较好的治疗效果，而且对难治复发患者仍然有效。本研究结果显示单用反应停治疗难治、复发性MM有效率为60.9%，与国外研究结果相似［2］。
反应停治疗MM的机制尚不十分清楚，目前多数学者认为主要通过抗血管新生、直接杀伤肿瘤细胞和免疫调节作用等途径达到治疗MM的目的。Yaccoby等［3］采用具有重症联合免疫缺陷的鼠做成类似人的MM的模型，结果发现给予反应停治疗的多数鼠的骨髓瘤得到明显控制，杀死鼠后做组织学检查发现反应停治疗组的微血管密度明显低于对照组和用反应停治疗无效的鼠，但从反应停治疗的最快显效时间不到1个月看，推测反应停的抗血管新生机制不是唯一的。已有研究发现：反应停可使干扰素（IFN）、白介素-2（IL-2）的分泌增加，也可通过调节NK细胞和LAK的数量和功能来杀伤骨髓瘤细胞，体外去除CD56+细胞可阻断其作用；近期有研究发现，反应停还可通过调节树突细胞的功能来增强T辅助细胞Ⅰ型（ThⅠ）的活性［4］；反应停主要通过抑制VEGF和bFGF来抑制血管的形成，反应停治疗有效的MM，检测血浆VEGF,bFGF明显下降，而治疗无效的VEGF、bFGF不下降［5］；反应停可作用于吞噬细胞和内皮细胞降低VEGF和IL-6增加TNF-a的mRNA降解速度，从而抑制TNF-a的生成［6］，降低TNF-a水平，从而抑制肿瘤新生血管的生成，这是反应停治疗多发性骨髓瘤的理论基础之一。反应停的治疗剂量尚未统一，Singhal［7］采用200mg/d，每2周增加200mg，直到800mg/d或患者不能耐受为止。本组大部分患者可耐受400mg/d以下剂量，超过600mg/d不良反应会明显增多，主要为嗜睡、便秘、恶心、食欲减退、皮肤瘙痒、皮疹、感觉异常、水肿等，经减量或对症治疗后可减轻，一般不需停药。
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1 张之南主编. 血液病诊断及疗效标准. 第2版. 北京：出版社，1998.373～380.
2 Kneller A ,Rasuda P ,Hardan I ,et al. Therapy with thalidomide in refractory multiple myeloma patients: the revival of an old drug. Br J Haematol,2000,108:391～393.
3 Yaccoby S, Johnson CL, Mahaffey SC, et al. Antimyeloma efficacy of thalidomide in the SCID-hu model. Blood, 2002, 100(12): 4162～4168.
4 Mohty M, Stoppa AM, Blaise D, et al. Differential regulation of dendritic cell function by the immunomodulatory drug thalidomide. J Leukoc Biol, 2002, 72(5): 939～945.
5 Kakimoto T, Hattori Y, Okamoto S, et al. Thalidomide for the treatment of refractory multiple myeloma: association of plasma concentrations of thalidomide and angiogenic growth factors with clinical outcome. Jpn J Cancer Res, 2002,93:1029～1036.
6 Rajkumar SV，wizig TE．A review of anglogenesis and antiangiogenic therapy with thalidomide in multiple myeloma．Cancer Treat Rev，2000，20：351～362．
7 Singhal S，Mehta J，Desikan R，et a1．Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma． Engl J Med，l999，341(12)：l565-1571.
