第一代和第二代抗精神病药物的临床疗效及不良反应研究

                      作者：刘均富 童颜 黄英 刘敏 马杰 宋庭

【摘要】  目的 比较第一代抗精神病药物（FGA）和第二代抗精神病药物（SGA）的临床疗效及不良反应。 方法 将102例精神分裂症患者分为两组，FGA组48例，SGA组54例，分别给予FGA和SGA。采用副反应量表评定不良反应发生率及严重程度。治疗效果由主管医师按4级疗效标准在患者出院时加以综合评定。 结果 两组总体疗效无显著性差异（U=1.12，P＞0.05）。SGA组引起血糖升高、体重增加的发生率显著高于FGA组（P均＜0.05），肌强直、震颤、扭转性痉挛、口干、体位性低血压及心动过速的发生率显著低于FGA组（P均＜0.05）。副反应量表评分，SGA组情绪抑郁、活动增多或减退、血糖升高、唾液增多、腹泻、心动过速因子分显著高于FGA组（P＜0.05或0.01），兴奋或激越、嗜睡、血象异常、肝功异常、震颤、扭转性痉挛、静坐不能、口干、鼻塞、视力模糊、便秘、体位性低血压、心动过速、心电图异常、皮疹、体重增加因子分均显著低于FGA组（P＜0.05或0.01）。 结论 SGA和FGA常规有效剂量的抗精神病作用疗效相当，但不良反应各有侧重；在临床用药中应客观评价SGA，应根据病员状况合理选用药物。

【关键词】  第一代抗精神病药物；第二代抗精神病药物；临床疗效；不良反应

    【Abstract】 Objective  To compare the clinical efficacy and adverse reactions of first generation antipsychotics（FGA） and second generation antipsychotics（SGA）. Methods  102 schizophrenics were divided into FGA（n=48） and SGA group（n=54）. Incidences and severity of adverse effects were assessed with the Treatment Emergent Symptom Scale（TESS）. Therapeutic effects were comprehensively assessed by attending doctors according to 4-grade criterion of theraprutic effect at discharge. Results  There was no significant difference in total effect between the 2 groups（P>0.05）. The incidence of BG elevation and weight gain were significantly higher（P<0.05） and those of myotonia，tremor，streph-spasm，dry mouth，postural hypotension and tachycardia lower （P<0.05）. The TESS scores of emotional depression，hyperactivity or hypoactivity，BG elevation，saliva increase，diarrhea and tachycardia were significantly higher（P<0.05 or 0.01） and those of excitement or agitation，drowsiness，hemogram, hepatic and ECG dysfunction,rash and weight gain lower（P<0.05 or 0.01） in the SGA than in the FGA group. Conclusion  Routine curative dose SGA has therapeutic equivalence to FGA but main adverse effects are different；the SGA should be objectively assessed clinically and drugs rationally selected according to patients’ conditions.

    【Keywords】  FGA；SGA；clinical effect；adverse reactions

    随着第二代抗精神病药物（SGA）在临床的广泛应用，为改善精神分裂症患者的认知功能、提高生活质量，降低抗精神病药物所致的不良反应等开辟了新的有效途径。但在SGA的临床应用现状研究中［1］，通常以第一代抗精神病药物（FGA）中的某种药物（如氟哌啶醇）作为经典对照，且在研究方法中也多将对照药物按设计剂量观察，其结果往往是两药疗效相似，而研究药物不良反应轻微等。实际上在临床用药时医生更多遵循的是“个体化差异原则”，因此不同的个体在药物剂量上也往往存在较大的变异。为此，作者对精神分裂症住院患者应用SGA和FGA全程治疗的临床疗效及不良反应进行了随机化评价，现将结果报道如下。

    1 资料与方法

    1.1 对象  选取2007年5月1日～8月31日我院收治的精神分裂症患者为研究对象。入组标准：（1）符合《精神障碍分类与诊断标准》第3版（CCMD-3）精神分裂症诊断标准。（2）男性＜60 a，女性＜55 a，性别不限。（3）入院24 h内获得心电图，脑电图及血液生化等检查结果。（4）排除严重的脑、心、肝、肾脏等器质性疾病、血液病、肿瘤、青光眼、妊娠期及哺乳期妇女、躯体疾病伴发精神障碍、精神活性物质所致精神障碍。共入组102例。

    1.2 方法

    1.2.1 分组  按三级医师查房制定的治疗用药计划，将入组的102例患者分为SGA组和FGA组。SGA组54例，男19例，女35例，平均年龄（31.5±12.6） a，罹患精神病病程（37.5±50.0） mo，此次发病病期或复燃期（38.2±36.5） d，入院前已服用SGA24例（44.4%），服用FGA6例（11.1%）。FGA组48例，男21例，女27例，平均年龄（31.8±11.8） a，罹患精神病病程（31.5±41.6） mo，此次发病病期或复燃期（41.2±37.8） d，入院前已服用SGA16例（33.3%），服用FGA8例（16.7%）。两组上述一般资料经统计学处理均无显著性差异（P均＞0.05）。

    1.2.2 治疗方法  SGA组给予SGA治疗，FGA组给予FGA治疗。治疗过程中出现不良反应均给予对症处理。

    1.2.3 评估内容及方法  对两组患者的疾病亚型分类、治疗药物选择、用药剂量、住院时间、出院时疗效以及不良反应发生率、严重程度及其处理方法进行统计分析。采用副反应量表（TESS）［2］依次评定整个治疗过程中不良反应的严重程度，TESS严重度评定按0～4级评分，即0=无；1=可疑或极轻；2=轻度；3=中度；4=重度。出院时疗效由主管医师根据患者出院时的整体状况按痊愈、显效、好转、无效4级标准加以综合评定。

    1.2.4 统计方法  所有数据应用SPSS10.0统计软件处理。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2或Ridit分析。以P＜0.05为有显著意义，P＜0.01为有非常显著意义。

    2 结果

    2.1 两组患者疾病的亚型分类比较，见表1。表1  两组亚型分类比较（略）表1显示，两组精神分裂症亚型分布均以偏执型最多，其次为青春型。两组各亚型分布均无显著性差异（P均＞0.05）。

    2.2 两组治疗药物选择及用药剂量  SGA组：氯氮平8例（14.8%）、平均剂量（321.9±43.2） mg·d-1，利培酮17例（31.5%）、平均剂量（4.0±1.5） mg·d-1，阿立哌唑3例（5.6%）、平均剂量（33.33±5.77） mg·d-1，齐拉西酮9例（16.7%）、平均剂量（91.43±22.68） mg·d-1。FGA组：氯丙嗪10例（20.8%）、平均剂量（520.0±127.4） mg·d-1，奋乃静18例（37.5%）、平均剂量（35.3±14.1） mg·d-1，氟哌啶醇6例（12.5%）、平均剂量（12.0±6.32） mg·d-1，舒必利14例（29.2%）、平均剂量（935.71±227.38） mg·d-1。SGA组较多应用利培酮，喹硫平；FGA组则更多选用奋乃静，舒必利。两组各药应用剂量除FGA组氟哌啶醇剂量较低外，其它各种药物均达到了常规有效治疗剂量范围。

    2.3 本次住院时间及出院时疗效比较  本次住院时间：SGA组（44.9 ±18.26） d，FGA组（38.0±15.9） d，SGA组显著高于FGA组（t=2.02，P＜0.05）。依据主管医师对患者出院时疗效的综合情况评定：SGA组痊愈8例（14.8%），显进29例（53.7%），进步15例（27.8%），无效2例（3.7%）；FGA组痊愈6例（12.5%），显进21例（43.8%），进步18例（37.5%），无效3例（6.3%）。经Ridit分析两组总体疗效无显著性差异（U =1.12，P＞0.05）。

    2.4 两组过程中不良反应发生率及TESS评分比较，见表2。

    表2显示，治疗过程中，SGA组引起血糖升高、体重增加的发生率显著高于FGA组（P均＜0.05），肌强直、震颤、扭转性痉挛、口干、体位性低血压及心动过速的发生率显著低于FGA组（P均＜0.05）。TESS评分，SGA组情绪抑郁、活动增多或减退、血糖升高、唾液增多、腹泻、心动过速因子分显著高于FGA组（P＜0.05或0.01），兴奋或激越、嗜睡、血象异常、肝功异常、震颤、扭转性痉挛、静坐不能、口干、鼻塞、视力模糊、便秘、体位性低血压、心动过速、心电图异常、皮疹、体重增加因子分均显著低于FGA组（P＜0.05或0.01），其他因子分均无显著性差异（P均＞0.05）。表2  两组不良反应发生率及TESS评分比较（略）注：血糖升高（空腹≥6.1 mmol·L-1），体重增加（≥2 kg），在其他项中SGA组奎硫平引起双下肢水肿1例、齐拉西酮引起脱发1例。

    　　2.5 不良反应的处理  SGA组和FGA组在治疗初期常规合并抗胆碱能药物(盐酸苯海索4 mg～6 mg·d-1)分别为23例（42.6%）和36例（75%），两组比较有极显著性差异（χ2=10.94，P＜0.01），表明FGA组多在治疗早期即预防性使用抗胆碱能药物；在治疗过程中因急性肌张力障碍立即肌肉注射氢溴酸东莨菪碱0.5 mg分别为0例和2例（4.2%），静坐不能、心慌不安联用普奈洛尔或苯二氮艹    卓类药物分别为15例（27.8%）和20例（41.7%），血糖升高联用降糖药物分别为5例（9.3%）和0例，心肌缺血联用扩血管药物分别为2例（3.7%）和8例（16.7%），出现肝功能异常联用保肝药物分别为3例（5.5%）和3例（6.3%），白细胞下降联用升白细胞药物分别为4例（7.4%）和2例（4.2%），难以耐受不良反应须换药治疗分别为2例（3.7%）和0例，其它对症处理（如排尿困难、失眠等）分别为35例（64.8%）和36例（75%）。治疗过程中除血糖升高联用降糖药物及心肌缺血联用扩血管药物两组有显著性差异外（χ2=4.67、4.83，P＜0.05），其他不良反应处理率均无显著性差异（P＞0.05）。

    3 讨论

    在近年来的PET研究中发现［3］，当药物与脑内多巴胺D2受体结合率达到70%左右时就会产生抗精神病作用效果，但与纹状体多巴胺D2受体结合率达到75%～80%以上时就会引起帕金森综合征等EPS症状，过度拮抗下丘脑-垂体系统多巴胺D2受体可使催乳素脱抑制释放引起内分泌异常或性功能障碍等。SGA因在阻断多巴胺D2受体的同时，还通过拮抗纹状体神经末梢中5-羟色胺2A（5-HT2A）受体，使多巴胺获得一定程度的脱抑制释放，由此减轻了EPS的发生。新近的“快速解离学说”则认为［3］氯氮平、奥氮平、喹硫平不仅有拮抗5-HT2A受体作用，而且与多巴胺D2受体结合后又迅速解离，使多巴胺得到短暂而快速释放，因此保证了多巴胺的正常生理机能而较少发生EPS或内分泌系统障碍。但因SGA对组胺H1和5-HT2Ｃ受体有较强亲和性［4］可引起体重增加，提高糖耐量水平，引发脂质紊乱等现象。在临床研究中已有较多报告证实SGA引起糖尿病发生率增高，其中服用氯氮平伴发糖尿病率可高达63.6%［5］。在奥氮平与利培酮对精神分裂症血糖血脂影响分析中，虽然认为［6］利培酮对血糖血脂影响低于奥氮平，但也有报道［7］利培酮提高血清催乳素较为明显。基于这些理论和临床认识，我们也试图通过对精神分裂症的住院全程治疗来比较SGA和FGA间的不良反应。

    本研究显示，在精神分裂症各亚型分布较一致的情况下，通过SGA与FGA常规有效量治疗后，两组出院总体疗效无显著性差异（P＞0.05），提示两类药物抗精神病作用效果相当。虽然SGA较少出现EPS及心电图异常，但体重增加和血糖升高发生率却显著高于FGA组，且因血糖升高而需合并降糖药也明显高于FGA组。TESS评分SGA组情绪抑郁、活动增多或减退、血糖升高、唾液增多、腹泻、心动过速因子分显著高于FGA组，兴奋或激越、嗜睡、血象异常、肝功异常、震颤、扭转性痉挛、静坐不能、口干、鼻塞、视力模糊、便秘、体位性低血压、心动过速、心电图异常、皮疹、体重增加因子分均显著低于FGA组（P＜0.05或0.01）。产生这些特异性差异的原因作者认为可能与SGA各药存在不同的药理机制有关。如氯氮平［5］因具有强大的H1和5-HT2Ｃ受体亲和性可引起过度镇静，体重增加，也因某种迄今未明的复杂机制引起唾液分泌增多，同时还因强大的抗胆碱能作用引起心动过速等。利培酮、齐拉西酮虽属特异性的5-HT2A与多巴胺D2受体平衡拮抗剂，但也因与多巴胺D2受体结合紧密［3］易于引起精神病后抑郁，与H1受体存在亲和性使体重增加。总之，本研究结果表明，SGA和FGA常规有效剂量的抗精神病作用疗效基本相当，但不良反应却显示各有侧重。因此在临床选药中，尽管我们也认为应该重视提高患者的用药安全性及长期服药依从性，但从目前各种抗精神病药物的使用现状来看也应该客观评价SGA，不能因SGA较少引起EPS及心电图异常发生而忽略其它的潜在风险，更应该根据患者的不同情况合理应用。

    本次研究虽然囊括了在我院历时4 mo（除老年期）治疗的精神分裂症患者，但限于条件仍然显示出两组样本较小的缺陷，而且患者平均住院时间也仅在40 d左右，因此不能说就完全反映了SGA和FGA导致不良反应的异同。同时在SGA严重度评价中也存在诸多矛盾之处，如SGA为何活动增多或活动减退及抑郁情绪均明显高于FGA？这是否是因为SGA中［8］各药之间化学结构不尽相同，并存在明显的药特点的多样性或异质性，从而在治疗结果中也产生出了不同反映？而要了解这些不同特性都还需要在今后的长期研究中对SGA各药物加以细致甄别。

【】
  ［1］ 大下隆司，石乡冈纯.统合失调症治疗药の效果と副作用の评价［J］.临床精神医学，2007，36（1）：53

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［4］ 童建明.抗精神病药物的不良反应机理［J］.国际精神病学杂志，2007，34（2）：105

［5］ 郑永泉，张培芳.住院精神分裂症患者伴发糖尿病临床特点分析［J］.临床心身疾病杂志，2005，11（1）：21

［6］ 黄兴兵，钟智勇，黄维，等.奥氮平与利培酮对老年精神分裂症患者血糖血脂的影响［J］.临床心身疾病杂志，2007，13（1）：1

［7］ 吴莉珍，安彬.抗精神病药物对女性精神病患者血清催乳素的影响［J］.临床心身疾病杂志，2007，13（9）：387

［8］ 江开达.精神药理学［M］.第1版.北京：人民卫生出版社，2007：303～367