肝移植无肝期应用去甲肾上腺素和多巴胺对肾功能影响的比较研究
作者：张燏，刘虎，徐海涛，袁红斌，石学银
【摘要】 目的 观察肝移植无肝期应用去甲肾上腺素和多巴胺对肾功能的影响。方法 将50例晚期肝病患者，ASAⅢ~Ⅳ级，择期行经典OLT手术。随机分为两组，即多巴胺组(A组)：25例腔静脉阻断前5 min 多巴胺5~10 μg/（kg·min）持续微泵输注，使收缩压维持在80 mmHg 以上。对照组（B组）25例腔静脉阻断前5 min 去甲肾上腺素0．5~1．0 μg/（kg·min）持续微泵输注，使收缩压维持在80 mmHg 以上。记录患者在腔静脉阻断时、阻断后20 min、腔静脉开放时、术毕的HR，CVP，PAWP，MAP，UVP，PVR，SVR，CO等血流动力学指标以及尿素氮（BUN），肌酐（Cr）等肾脏功能指标。统计无肝期应用血管活性药的总量和各时间点的尿量。结果 A组与B组比较COSVR，MAP?UVP在阻断后20 min、腔静脉开放时有显著差异(P<0．05)，而在其余时间点无显著差异(P>0．05)。HR，CVP，PAWP和PVR在腔静脉阻断时、阻断后20 min、开放时及术闭时指标差异无显著性(P>0．05)，无肝期每小时尿量A组与B组差异有显著性（P<0．05）。而A组与B组各时间点肌酐、尿素氮差异均无显著性(P>0．05)。无肝期应用的血管活性药两组比较有明显差异，A组多于B组（P<0．05）。结论 肝移植无肝期应用去甲肾上腺素较多巴胺更能维持血流动力学稳定，并且对肾功能有保护作用，至少与多巴胺比较没有毒副作用。
【关键词】 肝移植；无肝期；多巴胺；去甲肾上腺素；肾功能
肝移植是终末期肝病患者唯一的方法，而在术中无肝期，由于门静脉完全阻断以及下腔静脉的部分或完全阻断，会显著降低心脏的前负荷而导致血压的严重下降，同时， 由于下腔静脉阻断导致下腔静脉回流区域的脏器淤血。进而导致脏器的低灌注而损害脏器功能，尤其是肾功能的损害。对症性的治疗措施除了补液，给予血管活性药物是维持血压、增加脏器灌注压的有效方法。去甲肾上腺素是强力α受体兴奋剂，临床应用时可出现内脏血流减少，微循环障碍加重，因此，临床上已基本不予应用。但是近年的研究表明：在一些组织低灌注的患者，例如感染性休克患者，去甲肾上腺素用量适宜，不仅可使血压增高，也未见脏器损伤；相反，可使肾小球滤过率增高，对肾脏具有保护效应。据此，本研究在肝移植术中的无肝期采用去甲肾上腺素持续静脉泵注治疗与多巴胺比较。观察其对肾脏的保护作用。现报告如下。
1 资料与方法
1?1 病例分组
肝硬化失代偿期施行经典原位肝移植术的患者50例，其中男35例，女15例，所有患者术前没有心脏和肾脏疾患，采用相同的麻醉方式。随机分为A，B两组。A组为多巴胺治疗组25例，其中男19例，女6例，平均年龄（50?32±6?28）岁；B组为去甲肾上腺素治疗组25例，其中男16例，女9例，平均年龄（51?08±5?42）岁。
1?2 方法
开放静脉通道后，静脉注射咪达唑仑0?1 mg/kg，丙泊酚1?5~2?0 mg/kg，阿曲库铵0?5~1?0 mg/kg，芬太尼3~5 μg/kg 麻醉诱导后行气管插管，右侧颈内静脉穿刺置入SWAN?GANZ管，桡动脉穿刺，建立有创动脉监测，股动脉穿刺置管连接PICCO系统，监测容量负荷，维持ITBVI在800~1 000 ml/m2。麻醉维持用异氟烷1%~3%吸入，丙泊酚2~4 mg/（kg·h）微量泵静脉注射。阿曲库铵0?5~1?0 mg/（kg·h）。间断加芬太尼。在无肝期开始阻断门静脉及下腔静脉前约5 min，A组以微量泵持续输注多巴胺溶液5~10 μg/（kg·min）；B组以微量泵持续输注去甲肾上腺素溶液0?5~1?0 μg/（kg·min），使有创动脉压维持在80~90 mmHg（1mmHg=0?133 kPa）以上。无肝期两组病人均尽量不使用其他血管活性药物。阻断和开放时如有剧烈血压下降，间断推注0?01%去甲肾上腺素（PHE）。
1?3 监测
每例患者均施行经右颈内静脉置入SwanGanz六腔漂浮导管以及经桡动脉置入20G动脉导管，股静脉穿刺置管测压，连接Phyllips多功能监护仪，股动脉穿刺置管连接PICCO系统监测容量负荷，维持ITBVI在800~1 000 ml/m2。连续监测心率（HR）。平均动脉压（MAP），中心静脉压（CVP），肺动脉楔压（PWAP），下腔静脉压（UVP），心输出量（CO），外周血管阻力（SVR），肺血管阻力（PVR）等血流动力学指标。留置Folley导尿管，监测无肝期每小时尿量。分别记录无肝期开始，20 min 及结束时上述指标及血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）。由于主要研究肾功能，因此统计了能够近似反映肾脏灌注压的计算值，即平均动脉压（MAP）减去下腔静脉压（UVP）的差值来反映肾脏灌注。最后统计无肝期由于血压急剧变化而应用的去氧肾上腺素（PHE）的用量。各项数据以均数±标准差（±s）表示，采用SPSS12?0统计学软件，不同时点连续变量的组间及组内比较采用重复测量方差分析；组间一般情况比较采用两独立样本t检验。P<0?05为差异有统计学意义。
2 结果
肝移植手术时间7~12 h，无肝期40~76 min，A组多巴胺用量5~10 μg/（kg·min），B组去甲肾上腺素用量0?5~1?0 μg/（kg·min）。术中各时期循环及肾功能变化见表1。A组与B组比较，HR，CVP，PAWP，PVR指标在腔静脉阻断时、阻断后20 min、开放时、术闭时差异均无显著性（P>0?05），而CO，SVR在阻断后20 min、开放时均有显著差异（P<0?05），B组明显高于A组。其余时间点没有明显差异（P>0?05）。A组与B组比较，肌酐、尿素氮在各观察时间点均无显著性差异。患者无肝期每小时尿量A组为（30?8±10?6）ml，B组为（40?6±12?3）ml，两组比较有显著性差异（P<0?05）。其余时间尿量没有明显差异（P>0?05）。反映肾脏灌注的指标MAP-UVP在腔静脉阻断时、阻断后20 min、开放时，均有显著差异（P<0?05）。而在术毕时没有明显差异（P>0?05）。去甲肾上腺素用量在腔静脉阻断时、阻断后20 min 和开放时有显著差异，B组明显少于A组，（P<0?05）。而在术毕时则没有显著差异（P>0?05）。说明无肝期应用去甲肾上腺素与应用多巴胺均可改善肾脏的灌注，减少其他血管活性药的用量，更易维持血压的平稳。表1 术中各时期循环及肾功能变化 （略）
3 讨论
肝移植手术复杂，时间长，难度大。术中维持机体内环境的稳定、重要脏器的有效血液灌注和对重要脏器功能的支持和保护是至关重要的。在无肝期，由于门静脉和下腔静脉阻断，回心血量急剧减少50%~60%导致血压严重下降及脏器低灌注；可导致血流动力学剧烈波动，可能引起重要脏器的损伤，其中以肾脏损伤为显著[1~2]。术中除快速补充容量外，还需合理应用血管活性药物以维持循环稳定。临床通常将多巴胺作为一线用药，低剂量多巴胺通过对肾脏D1受体的作用使肾动脉血管舒张，肾血流量及尿量增加，多巴胺通过对肾脏近曲小管和集合管D1受体的刺激作用增加尿Na+的排泄[3]。通常人们认为肾血浆流量（RPF）增加即反映组织的灌注已经恢复，或者认为肾衰的状况已经得到了逆转。Schreuder等[4]提示，低剂量多巴胺扩大RPF的作用应基于总体液补充充足的基础上。Myles等[5]发现，虽然手术期间多巴胺使血流动力得到改善，但不能促进血肌酐的清除，由此可见多巴胺对肾小球滤过率（GFR）的影响并不如过去人们所期望的那么乐观。多巴胺的应用使临床病人尿量增加的作用主要来自两方面的原因：（1）多巴胺对GFR的影响；（2）多巴胺通过对肾脏近曲小管和集合管D1受体直接作用抑制尿Na+的吸收，同时，多巴胺通过对D2受体的激动作用抑制醛固酮的释放。TerWe的实验研究发现：GFR过低的病人RPF对多巴胺的反应迟钝或者全无[6]，近年来发现多巴胺改变肾衰病人肾功能的作用并不理想，这无疑使多巴胺对这类病人的应用受到了限制。同时，在无肝期，应用大剂量多巴胺保护肾功能的效果与应用去甲肾上腺素的效果比较引起了大家的争议。
肾脏对去甲肾上腺素的反应有良好的功能基础。由于α肾上腺素能受体广泛分布于肾血管、肾单位和肾小管等部位，内源或外源性的去甲肾上腺素主要通过对α受体的激动作用对肾脏起调节作用，去甲肾上腺素注入后会引起肾血管收缩，继而导致RPF降低，过去认为GFR会随之减少，但研究显示[3]，滴注去甲肾上腺素后虽然RPF会降低，但GFR却不会随之下降；相反，低剂量去甲肾上腺素还会使GFR增加，即使高剂量去甲肾上腺素使RPF降低到50%时，对GFR也无大的影响。这是由于去甲肾上腺素注入后虽然使RPF降低，但肾小球内的灌注压却可能增加。Garmins等[7]的研究发现：RPF对GFR在一定程度上并无明显影响，相反，肾小球内部的压力梯度是GFR的最直接的影响因素。Myers通过显微穿刺技术的研究证实，在去甲肾上腺素注入期间肾小球内的压力增加，这种作用补偿了去甲肾上腺素注入后RPF降低对GFR的影响；在血压不变的情况下出球小动脉的张力增加，血压增加时入球、出球小动脉的阻力均改变，因此说MAP对肾小球血管张力及GFR有重要作用。去甲肾上腺素过去在动物体内诱发急性肾衰，因此，由于它的血管收缩特性，传统地认为其具有损伤肾脏和其他一些重要脏器的可能。因此在应用它时非常慎重。但是这种观点受到挑战，是否小剂量多巴胺能更好增加肾血流、心排量和肌酐清除率，而没有影响其他重要脏器的血流。最近研究提出中剂量去甲肾上腺素也有与小剂量多巴胺相似的效果。本研究采用随机、对照研究在无肝期应用中剂量去甲肾上腺素和大剂量多巴胺对肾功能的影响。结果发现MAP，CO，SVR在去甲肾上腺素组高于多巴胺组，同时为了维持无肝期血压平稳而使用的去甲肾上腺素在去甲肾上腺素组也显著少于多巴胺，说明去甲肾上腺素更能维持无肝期血流动力学稳定。研究表明，肾脏血管平滑肌张力和血管反应性均发生了改变，输注去甲肾上腺素可提高体循环阻力，同时却降低了肾脏血管阻力并保持肾脏灌注压不变，进而增加肾脏血流[8~9]。本研究中两组Cr，BUN均在正常范围内，但B组总尿量明显高于A组，同时统计反应肾脏灌注压的MAP?UVP结果表明无肝期去甲肾上腺素组肾脏灌注压高于多巴胺组。表明去甲肾上腺素应用于OLT，可增加肾脏血流，对肾功能无毒副作用。这与之前一些研究结果是一致的[10]。综上所述，肝移植无肝期应用去甲肾上腺素较多巴胺更能维持血流动力学稳定，并且对肾功能有保护作用，至少与多巴胺比较没有毒副作用。
【】
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