营养不良对抗结核药物肝损害的影响
作者：冯经华，尹风鸣，严振球
【摘要】 目的 探讨蛋白质营养不良对抗结核药物性肝损害的影响。方法 对2002年9月—2006年5月住院，合并蛋白质营养不良的125例初治肺结核患者，采用标准规化抗结核药物治疗方案，观察药物性肝损害情况。并以同期住院治疗的不合并蛋白质营养不良的初治肺结核患者769例为对照。结果 合并蛋白质营养不良初治肺结核患者，在治疗第1个月出现药物性肝损害较对照组高(χ2=4．605，P=0．031，RR=1．5)；在治疗第1个月的药物性肝损害发生率，较治疗第2个月高(χ2=15．183，P=0．001)。女性和HBsAg(+)患者发生药物性肝损害率较高，但无统计学意义(P<0．05)；年龄和肺结核病灶范围与抗结核药物所致肝损害发生无关(P<0．05)。结论 在肺结核并蛋白质营养不良的患者治疗过程中，较容易出现药物性肝损害。因此在临床治疗上，应注意监测其肝功能变化以及注意改善其营养状态，减少药物性肝损害发生。
【关键词】 抗结核药物；肺；结核；肝损害；蛋白质营养不良
结核病是一种与营养不良有关的传染性疾病，肺结核患者常伴有不同程度营养不良。初治肺结核病的治疗是采用以异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联合使用为主的化疗方案。但由于该方案对肝脏具有一定不良反应，可导致药物性肝损害，甚至可出现致命的急性肝坏死和肝功能衰竭[1]。目前认为，抗结核药物所致肝损害与年龄、性别、营养不良、饮酒、慢性肝病或肝炎病毒、HIV感染有关[2]。营养不良根据其能量和蛋白质缺乏的特征分为三大类[3]：(1)蛋白质营养不良；(2)蛋白质-能量不良；(3)混合型营养不良。本研究主要探讨蛋白质营养不良对抗结核药物所致肝损害的影响。现将2002年9月—2006年5月在本院住院治疗的初治肺结核并营养不良患者在治疗过程中出现肝功能损害情况分析报告如下。
1 材料与方法
1．1 研究对象
2002年9月—2006年5月在本院住院治疗的初治肺结核并蛋白质营养不良(简称“营养不良”)患者125例。其中，男性97例，女性28例；年龄14~89岁，平均49．2岁；HBsAg(+)34例(27．2%)。并以同期住院治疗的初治肺结核不并营养不良患者769例为对照组。其中，男性511例，女性258例；年龄16~85岁，平均40．3岁，HBsAg(+)240例(31．2%)。
1?2 病例选择标准
(1)所有病例均符合1998年结核病分类法的标准[4]；(2)治疗前均没有用过任何抗结核药物；(3)均无心、肝和肾脏等严重合并症；(4)治疗前天冬氨酸氨基转氨酶(AST)及丙氨酸氨基转氨酶(ALT)均在正常范围内。
1?3 蛋白质营养不良诊断标准[3]
治疗前血清白蛋白(ALB)<35 g/L 及外周血淋巴细胞(LY)<1．2×109为营养不良。
1．4 治疗方案
采用2个月的异烟肼(H)0．3 g/d、利福平(R)0．45 g/d、吡嗪酰胺(Z)1．5 g/d、乙胺丁醇(E)0．75 g/d 或链霉素(S)0．75 g/d强化治疗。
1．5 临床观察指标
治疗前均检查外周血LY，血清ALB，AST，ALT，血清胆红素及甲、乙、丙肝炎病毒血清标志物检查，X线胸片检查及痰涂片和结核分枝杆菌抗酸杆菌培养检查。在治疗期间，每月复查LY，ALB，AST，ALT，血清胆红素及痰涂片。当出现胃肠不适、食欲不振、皮肤或巩膜黄染、肝区不适时复查肝功能。
1．6 血清ALB，AST，ALT及血清胆红素检查
采用美国杜邦全自动生化仪检测。ALB<35 g/L为低蛋白血症，AST<60 U/L、ALT<40 U/L、血清胆红素<21 μmon/L 为正常值。
1．7 肝损害诊断标准
在抗结核治疗过程中，出现AST或ALT大于正常值2倍以上，并能排除病毒性肝炎者。
1．8 统计学方法
计数资料采用χ2检验，计量资料采用单因素方差分析，P<0．05为有明显统计学意义。全部统计资料采用SAS软件包完成。
2 结果
2?1 1个月后出现药物性肝损害的情况
营养不良组中出现肝损害28例(22．4%，95%CI=15．7~28．9)；对照组中出现肝损害114例(14．8%，95%CI=12．6~17．2)(χ2=4．605，P=0．031)。营养不良组治疗中出现肝损害的危险度(RR)为1．5(95%CI=1．0~2．1)。其归因危险度比率(AR%)为32．4%。
2．2 营养不良组治疗第2个月出现药物性肝损害的情况
治疗1个月后营养不良组中71例(73．5%)患者其营养状况得到改善。在治疗第2个月后，营养不良的患者出现药物性肝损害7．7%(2/26)，与治疗1个月后出现药物性肝损害相比有明显差异(χ2=15．183，P=0．001)；而营养不良状况得到改善的患者仅有4．2%(3/71)出现药物性肝损害(RR=1．94，95%CI=0．75~4．96)(AR%=34．5) 。
2.3 营养不良组中药物性肝损害的单因素分析结果
见表1。女性和HBsAg(+)患者发生抗结核药肝损害率较高，但无统计学意义(P>0．05)；年龄和肺结核病灶范围与抗结核药所致肝损害发生无关(P>0．05)。表1 营养不良组中性别及年龄等因素与药物性肝损害的关系（略）
3 讨论
异烟肼、利福平和吡嗪酰胺多种药物联合使用和持续治疗是结核病化疗的特点。它们通过药物或其代谢产物的肝细胞毒性直接造成肝细胞坏死、脂肪变性或阻断了肝细胞和某项重要代谢途径或胆汁排泄功能，从而间接引起肝细胞的损伤或胆汁排泄障碍。然而，营养不良在慢性疾病和危重病患者中是普遍现象。有些学者把重症患者常伴有体质量进行性下降称为“肺恶病质综合征”[5]。营养不良的病理生理改变主要有两方面：(1)新陈代谢异常：它包括了糖、脂肪、蛋白质以及水、盐代谢的异常。(2)组织器官功能低下：它包括了各系统的脏器功能低下，其中免疫功能的低下尤为主要。因此，在合并营养不良的肺结核患者中，更容易出现药物性肝损害。本研究结果提示：合并蛋白质营养不良的肺结核患者在治疗1个月后出现药物性肝损害的有22．4%，明显高于对照组(P>0．05)；而在治疗第2个月后，营养不良患者肝损害仍较非营养不良患者高，其归因危险度比率为34．5%。与Sharms等[6]报道，营养不良患者抗结核药物所致肝损害明显增高；治疗前低蛋白血症出现药物性肝损害是非低蛋白血症的2.3倍。药物性肝损害80%发生于开始治疗的头2个月[7]。美国疾病控制中心-胸部疾病学会在2001年修改的美国治疗结核病的指南中指出[8]，在采用2个月异烟肼、利福平和吡嗪酰胺方案治疗结核病时，不能与对肝脏有损害的药物同时服用。因此，在抗结核治疗过程中，第2、4和6周要检查患者的肝功能。本研究结果显示：在第1个月的强化治疗，患者出现的药物性肝损害远较第2个月出现的药物性肝损害多(P=0．001)。这提示在防治药物性肝损害中，抗结核治疗的头1个月是关键。肺结核病患者经过有效抗结核治疗后，首先，随着结核分枝杆菌的被杀灭，一方面使患者食欲改善，营养素摄入增加；另一方面，由于结核的全身中毒症状得到有效的控制，使机体合成代谢大于分解代谢，机体呈现正氮平衡。其次，随着咳嗽、咳痰及气促等呼吸道症状的改善，机体的消耗减少。这些都使结核病人的营养状况得到了好转[9]。本组结果提示：在合并营养不良的肺结核患者中，经抗结核治疗后73．5%患者其营养状况得到改善。因此，有效的抗结核治疗是营养状况得到改善的有力保证。
在结核病治疗过程中，寻找增加药物性肝损害的危险因素，对减少结核病的死亡率及提高结核病的治愈率有着重大意义。有[10]报道，在结核病治疗过程中，随着年龄增加(特别是超过35岁以上)抗结核药所致肝损伤危险性也增加；在女性患者抗结核药所致肝损伤发生率高于男性，且在发生药物性肝炎后，女性死亡率高于男性[11]；中重度肺结核患者较轻度肺结核患者容易出现药物性肝损害[6]；乙型肝炎病毒感染者抗结核药所致肝损伤发生率高于非感染者[12]。因此，对于这些高危人群在进行抗结核治疗时，要密切监测其肝功能变化，防止重症肝损害发生。本研究结果提示：女性和HBsAg(+)患者发生抗结核药肝损害率较高；但年龄和肺结核病情与抗结核药所致肝功能损害发生无关。这可能与本组病例较少有关。 综上所述，在肺结核并蛋白质营养不良的患者治疗过程中，较容易出现药物性肝损害。因此在临床治疗上，应注意监测其肝功能变化以及注意改善其营养状态，减少药物性肝损害发生。
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