PET?CT在神经系统疾病诊断中的应用
作者：李天然，高荣光，钱根年，郑春雨，李铭山，王楷堂
【摘要】 正发射机断层（PET）脑功能的研究是探知脑功能重要手段之一，在此领域已经有了长足的进展，主要应用的方面是：脑代谢显像、脑灌注和脑血流显像、脑受体显像，其中以代谢显像应用最为广泛。特异性显像剂的开发是未来的方向，PET显像会在脑功能领域显示出独特的优势。多层螺旋计算机体层摄影（MSCT）的脑灌注成像为超早期诊断脑梗死和对脑肿瘤的诊断、评估及预后的监测起到了重要的作用。PET?CT联合起来必定会促进神经系统影像的发展。
【关键词】 正电子发射计算机断层； 多层螺旋计算机体层摄影；神经系统；18F?脱氧葡萄糖
脑的生物重要性和复杂性是不言而喻的，探索脑功能的本质一直是生命工作者的不懈追求，但是无创条件下显示人脑的功能状态一直以来进展缓慢。思维本质仍然是不倦探索的4项热门主题之一。医学观念和模式都发生了深刻的变化，突出体现了人的心理健康，凸现心理、精神、行为等重要性，这就要求对人脑的功能机制进行深入的探究。国际上继人类基因组计划后又启动了人类脑计划、虚拟人计划，都对脑研究提出了更高的要求[1]。然而真正对活体人脑进行深入研究的设备很少，正电子发射计算机断层（PET）的出现为人脑的研究提供了新的思路和方式。目前对大脑影像解剖结构的显示已经达到了最清晰的阶段，以MRI为代表的解剖显像为大脑解剖结构的明确提供了依据。MRI对大脑解剖结构的显示是无与伦比的，凡是与解剖结构相关的疾病几乎都可以显现出来。虽然MRI，CT主要利用在解剖结构的显示，但在脑功能的探索方面也取得了一定的进展，如磁共振的MRS可以分析局部的化学成分的改变，进而推断早期病变的可能，此外磁共振的弥散成像、灌注成像均对脑功能进行了研究并取得了一定有价值的结果。 目前最先进的功能fMRI已经在脑功能显像方面显示出了巨大的威力。 此外多层螺旋计算机体层摄影（MSCT）的灌注成像、 光成像、脑磁图成像、 脑电图、 脑诱发电位都从不同的角度对脑功能进行了有益的探索。PET的出现为脑功能的研究开辟了一个新的战场，PET将脑功能信息转变成解剖影像形式显示出来，这是功能影像的一次重大飞跃。PET?CT是在PET的基础上又一重要进展，其基本的思想在于解决PET空间分辨率低、解剖结构显示欠清晰的特点，事实证明，PET?CT成功解决了病灶的定性和定位的问题。PET?CT在硬件上是PET和CT的组合，而在软件上是相互支持的。
1 PET在神经系统方面的应用
1?1 PET的原理
PET（Positron emission tomography）是利用发射正电子核素标记的材料（目前一般用氟脱氧葡萄糖18F?FluorodeoXyglucose FDG）进行发射显像，18F?FDG是脱氧葡萄糖的类似物，脑细胞主要能量来源是葡萄糖，所以脑细胞对示踪剂的摄取明显增加，表现为高代谢区，同时PET可以定量研究脑细胞的浓聚程度。PET本质上是一种放射自影技术，将特定的放射性示踪剂注入人体，这些示踪剂参与体内生化代谢过程中的某些步骤，但又不完全参与整个过程，所以一般情况下示踪剂被“陷落”（trping）在细胞内而聚集，从而形成高放射性细胞，通过高灵敏的探测器进行探测这些细胞发射出的光子，转换成数字信号而以解剖的形式显现出来。所以有学者这样认为，只要找到合适的标记方法，可以直接将任何一项神经分子生物学进展的成果开发为相应的示踪剂，完成与临床的无缝对接。PET是分子水平上的显像，但并不是说PET的分辨率已经达到了分子水平。有专家指出，PET观察的成像对象仍然是物体，是病灶，不是单个分子，强调PET空间分辨率达到分子水平是一种误解，既不现实，也无意义[2]。美国麻省总的Weissleder教授给分子影像学定义为：在活体状态下，应用影像学对细胞和分子水平生物过程进行定性和定量研究。
1?2 PET在神经系统领域的应用
PET问世之处就是以脑功能研究作为主要研究方向。神经系统疾病种类繁多，目前仍然主要依靠临床症状进行诊断，其主要原因在于脑功能机制的复查，人类对脑功能的所知甚少。PET在脑功能方面主要集中在三个领域：（1）脑血容量和脑血流灌注，它反应脑血流和血脑屏障的破损情况和主要检测脑血流的通透性；（2）脑代谢，反映物质在大脑的利用；（3）神经受体分析，能定量地显示受体的数量和受体的分布。其中以代谢显像应用最为广泛[3]。
1．2?1 PET在脑代谢显像方面的应用
目前常用的示踪剂是氟代脱氧葡萄糖(18FDG)，其基本原理与葡萄糖的代谢相似，能通过血液系统运输到相应的靶器官，能通过血脑屏障进入脑组织内，进而进入脑细胞参与部分步骤的葡萄糖代谢，经磷酸己糖激酶催化形成6?磷酸脱氧葡萄糖而滞留于脑细胞内，并且进入脑细胞后排出脑细胞则缓慢，这样可以了解脑细胞的葡萄糖代谢状况，进而评价其脑细胞的活跃情况，这对由于脑细胞受到损害而造成的代谢改变的病变则非常敏感。此外现在还开发出了氧代谢显像剂和蛋白质代谢显像剂，其中11C标记的氨基酸类显像剂已经应用于临床，在鉴别肿瘤方面取得了良好的效果。
1?2．2 PET在脑血流灌注和脑容量显像方面的应用
脑血流灌注和脑血容量的测定是反映脑功能的重要指标，但其敏感性和特异性较代谢显像低，其原因是血流改变影响一个区域而代谢只发生于细胞内。主要测量的指标是局部脑血容量（CBV）和局部脑血流量（rCBF），脑血流灌注储量（PR）现在也纳入了评价脑功能研究。PET脑血流灌注显像主要应用于脑血管疾病（CVD），常用的脑血流灌注显像剂主要是15O标记的水，并常结合乙酰唑胺作为负荷药物，进一步提高对CVD检出的敏感性。PET显像结果为：在CVD早期1 h 到数天形态变化之前表现为病灶区低灌注，CBF减少，大脑氧摄取量增加，然后是脑血管扩张，CBV增加，这在TIA和半暗区组织表现非常明显；脑缺血进一步发展，CBF会降低，病人出现症状，梗死和出血的患者所有指标均异常，图像表现为放射性缺损。同时利用药物负荷的方法提高对脑血管疾病的检查的敏感性。虽然PET脑灌注成像可以诊断脑血管性疾病，但PET检查空间分辨率低、检查时间长、需放射性药物的支持、费用高等缺陷，目前还不适宜进行常规检查。PET脑灌注成像对脑肿瘤的研究甚少，其主要原因在于 FDG－PET已经很敏感了，PET灌注成像的临床意义不大。
1?2?3 PET脑受体显像
脑受体显像剂的研究是目前研究的热门，也被认为是打开脑功能秘密的钥匙，脑功能的完成就是利用脑神经纤维释放的神经递质，与受体结合完成的，仍然是化学本质，所以人们研究的方向自然集中在脑神经递质方面，希望找出与神经递质相似的正电子标记的放射性药物，目前这方面工作取得了长足的进展。例如多巴胺是人们最感兴趣的神经递质，18FLDOPA是成功标记的与多巴胺相似的神经递质，18FLDOPA?PET显像可直接或间接了解多巴胺的储存量和代谢活动，从而有助于诊断累及多巴胺系统脑功能活动疾病如帕金森、亨廷顿病和精神分裂症等。11C标记的甲基氧基分太尼主要用于脑中阿片受体的定量显像。随着研究的深入，人们提出了“神经化学脑影像”的概念[4]，其基本思想来源于脑功能活动的化学本质，尤其是神经活动的神经递质化学，受体分子化学结构的研究深入，PET为脑功能的研究深入拓展提供了一个有力的手段。
1?3 PET显像应用较为成熟的疾病
1?3?1 颅内肿瘤
对于颅内肿瘤的测定目前应用的显像剂仍然是18F?FDG。对于胶质瘤的诊断目前的观点认为高级胶质瘤的摄取高于低级胶质瘤的摄取，并且同患者的预后有关，Baker等对胶质瘤研究表明肿瘤对FDG的摄取程度对患者的生存时间作出准确的估计[5]。FDG?PET可对肿瘤后的改变作出评价，术后或放疗后、化疗后均可作出响应，早期[6]报道认为这方面的敏感性和特异性可以达到80%和94%。但也有作者指出这方面的敏感性和特异性只有73%~86%，56%~22%，远远低于早期研究的结果，其中的原因作者未指出。另有作者[7]指出大脑皮质对FDG的高摄取是影响对肿瘤评估的重要因素，这主要是指肿瘤位于大脑的皮质区，位于白质区则无此问题。除此之外，高血糖、cushing综合征、激素治疗后均可出现对FDG的摄取降低的表现，其中的原因各不相同，血糖浓度过高属于竞争性抑制，而激素治疗是减少血管内膜释放前列腺素引起血管的收缩，造成肿瘤的血供和血容量的下降和细胞外空间的减少。除葡萄糖类显像剂 FDG之外，用于脑肿瘤的氨基酸类显像剂主要是11C标记的蛋氨酸（MET）和胆碱。Sasaki[8]经对比研究表明MET?PET对星型胶质细胞瘤的检出和定性较好，但对肿瘤的病理定级欠满意，无法区分三级和四级胶质瘤，同时研究也表明对FDG不摄取的肿瘤可对MET摄取。同时由于MET分布的特点正常脑皮质对MET的摄取明显较FDG减低，对于位于皮质的肿瘤边缘的显示较FDG好。Ohtain研究表明[9]11C标记的胆碱能很好地鉴别脑部低度恶性与高度恶性肿瘤，但无法鉴别低度恶性与良性肿瘤。11C标记的酪氨酸（TYR）也被应用于脑肿瘤的定性和定量研究之中，并且研究主要集中在肿瘤蛋白质的合成率上。由于11C半衰期较短，病人检查不甚方便，人们正在探索18F标记的氨基酸并取得了很大的进展[10]，如氟苯丙氨酸、氟酪氨酸等。
1?3?2 癫痫
癫痫是一组以神经元异常放电所致的发作性脑功能障碍为特征的临床综合征，同时伴有脑血流、代谢及神经递质等一系列的生理生化改变。PET显像主要表现在发作间期局部18FDG代谢减低，发作期代谢增高[11]，临床研究证实，癫痫灶在发作间期FDG显像中局部代谢减低，其敏感性和特异性分别可达到 84%和86%。从定量的诊断标准上主要是两侧对称指数>15%为诊断的界限，10%~15%为可疑致痫灶。而有作者也指出发作期高代谢灶是定位癫痫灶的金标准，但发作期高代谢很难在检查期间被捕捉到，绝大多数患者是在发作间期进行检查的，多家研究表明[11]，在发作间期仍有92%的阳性率，并且与术中深部脑电极探测具有较高的一致性。18FDG对癫痫灶的定位价值得到了肯定，但另一方面PET对病灶的范围的确定精确性不高，PET显示的低代谢区范围往往大于实际的病灶范围，这给临床手术范围的确定带来了困难，其产生的原因目前尚待研究。研究同时也指出，经 PET检查的癫痫患者手术后疗效非常显著，可以使82%的患者术后癫痫症状消失。关于脑血流灌注对癫痫的诊断价值目前研究者较少，癫痫灶的血流灌注有无变化，目前研究资料较少。癫痫的受体显像[12]目前已经开始走向临床并取得了一定的进展。目前开发出的受体显像剂主要有11C?FMZ(C标苯二氮焯受体拮抗剂)，阿片类受体显像剂，谷氨酸受体显像，乙酰胆碱受体显像，单胺氧化酶受体显像，5?羟色胺受体显像。单一靠FDG代谢显像的即将过去，多种显像剂的应用无疑会对癫痫灶的定性、定位和定原因作出贡献。
1?3?3 其他脑部疾病
以痴呆为主要症状的神经变性性疾病。主要有早老性痴呆（Alzheimer）、皮克病、亨廷顿病、维尔逊病、帕金森病等。这些病的主要病理基础是神经元的丢失或变性。由于神经所需能量来源于葡萄糖，所以18FDG?PET对老年痴呆的鉴别较为敏感。但目前研究尚未取得突破性进展，对这些代谢显像都缺乏特异性，另外存在着鉴别诊断困难的特点。随着放射性药物的研发，针对老年性痴呆的特定的神经递质、受体显像剂正在试验之中，在不久的将来可能有突破性进展。第1期PEI?CT在神经系统疾病诊断中的应用 李天然，等
2 MSCT在神经系统中的应用
由于多层螺旋CT（MSCT）的应用，在脑血管显像及在脑灌注成像方面取得了明显的进展，在这两方面的应用主要在于超早期诊断脑缺血性病变和脑血管性病变。脑灌注成像的基本原理在于脑组织内对比剂的浓度变化与CT增强值的线性关系。脑灌注成像的最大优势在于可以定量分析，常用的定量指标有：（1）局部脑血流量（rCBF）；（2）峰值时间（TTP）；（3）平均通过时间（MTT）。通过对比两侧指标的差异进行定量分析。多数学者研究表明，脑灌注成像可以超早期诊断脑缺血性改变，有报道认为CT灌注成像最早可在发病40 min 后显示病灶，而普通 CT最早在22 h 才能显示低密度病灶，MRI要在8 h 可显示高信号。MSCT脑灌注成像的研究的关键是确定缺血半暗带。缺血半暗带为脑梗死灶周围存在着的功能受损但结构完整仍有可能挽救的缺血脑组织，MSCT可以真正反映脑缺血的范围和半暗带的大小，对指导急性脑梗死超早期的治疗具有很重要的价值。脑灌注成像不但在脑血管性疾病中有重要的应用价值，在脑肿瘤方面的应用也具有重要的价值，这主要与肿瘤具有较多不成熟的血管有关，应用MSCT灌注成像通过分析血液动力学参数的演变并绘制TDC（时间密度曲线）作综合性分析即可较为客观地评价脑肿瘤微循环及血管再生情况。目前应用灌注成像对肿瘤血管通透性的研究也是较为热门的课题，Jackson等［14］已经成功地用于对肿瘤微血管性能的定量评估，可直接观察到肿瘤血管内湍流及扭曲的血管，对于肿瘤血管的血供分析及预后评价提供了帮助。CT灌注成像能够用于进行肿瘤恶性程度的无创性评估及监测肿瘤的治疗效果。MSCT脑血管CTA检查又将脑血管成像向前大大推进了一步，由于扫描速度更快、层厚更薄可以更好地、更清晰地显示血管的分支及走行，更有利于脑血管病的诊断。
3 与展望
PET?CT的出现被认为是医学影像学的一场革命，将功能影像与解剖影像完美结合起来，真正实现了无缝链接。但目前PET的临床应用才刚刚起步，仍有大量的工作需要深入研究。首先是示踪剂的开发，PET的生命源泉在于示踪剂，特异性示踪剂是未来发展的方向，全世界目前开发出的正显像剂有200余种，而真正应用于临床的只有10余种。其次与解剖影像设备的进一步整合，继PET?CT推向临床以后，PET?MR也在积极研究之中，MR在神经系统具有独特的优势，同时MR也具有一定的功能成像的能力，相互结合，相互配合，将大力推进影像的进展；第三，扩大应用范围，PET显像的范围应该是非常宽广的，如成瘾、疼痛、过劳、心理、行为、精神及亚健康状态的检查，PET都可派上用场，对探知脑功能将起到积极的作用。
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