经颈动脉灌注尼莫司汀和依托泊苷治疗脑恶性胶质瘤164例
作者：傅相平 李安民 张志文 查炜光 易林华 杜程钢 赵明
【摘要】 目的 评价经颈动脉灌注尼莫司汀（ACNU）+依托泊苷（VM?26）联合对复发性脑胶质瘤的疗效及安全性。方法 组为幕上颈内动脉供血范围的复发性脑胶质瘤164例，肿瘤同侧颈总动脉ACNU、VM?26联合灌注化疗。对照组为复发性脑胶质瘤26例，口服司莫司汀（CCNU）治疗结果 颈动脉灌注治疗的CR、PR高于对照组（P<0.05）；生存期也长于对照组（P<0.05）。结论。 经颈动脉灌注ACNU、VM?26治疗复发性脑胶质瘤疗效高，副作用小，安全可靠，可作为常规化疗手段。
【关键词】 脑胶质瘤 颈动脉化疗 尼莫司汀 依托泊苷
Abstract： Objective To explore the efficacy of ACNU and VM?26 via carotid infusion on recurrent gliomas and some related problems.Methods A group of 164 patients of recurrent gliomas within carotid blood supply area were selected as trial group that was treated with combined chemotherapy of ACNU and VM?26 via lateral carotid artery. Another group of 26 patients with recurrent gliomas, to whom CCNU was orally applied, were selected as control group. The efficacies of the two groups were compared. Results CR and DR of the trial group were higher than that of the control group. NC and PD of the trial group were lower than that of control group. The survival duration of the trial group was longer than that of the control group, and there was a statistically significant difference between the two groups. Conclusion Combination chemotherapy of ACNU and VM?26 via carotid artery infusion has the merit of higher efficacy and fewer side effects, and is reliable as a routine chemotherapeutic method.
Key words： brain glioma; transcarotid artery chemotherapy; ACNU; VM?26
脑恶性胶质瘤的术后复发率之高是其他肿瘤无法比拟的，但传统的经颅外放疗及经静脉和口服化疗因受较多因素的影响，而导致患者疗效不佳，副作用大，生存期短等，2001—2006年，我科采用经颈动脉灌注尼莫司汀（ACNU），依托泊苷（VM?26）治疗复发性幕上脑胶质瘤164例，取得较好疗效，报告如下。
1 对象与方法
1.1 病例选择 （1）颈动脉灌注治疗组：幕上颈内动脉供血范围复发性脑胶质瘤164例，男106例，女58例，年龄14～74岁，平均42.3岁。病理类型：多形性胶质母细胞瘤63例，星形细胞瘤Ⅲ～Ⅳ级101例。（2） 对照组：共26例，复发性幕上星形细胞瘤Ⅲ～Ⅳ级17例，多形性胶质母细胞瘤9例，男性15例，女性11例，年龄17～63岁，平均38.6岁。
1.2 治疗方法 （1）颈动脉灌注化疗组 ACNU(日本产)2.0 mg/kg，VM?26(德国产)50 mg/次，分别用生理盐水稀释至30 ml，肿瘤同侧颈总动脉穿刺，缓慢灌注，灌注时间5～10 min，一般先用ACNU，后用VM?26，1次/15 d，连续3次为1疗程，每个疗程间隔1～2个月（根据患者全身情况及血象来定），一般连续治疗3个疗程。（2） 对照组：口服司莫司汀胶囊100～200 mg/d，连续服用3～5 d 为1个疗程，连续服用3个疗程，每个疗程间隔1个月。
1.3 统计学方法 采用SPSS12.0统计软件进行χ2及生存分析和回归分析。
2 疗效判定方法与结果
2.1 疗效判定方法 所有病例在治疗前均行MRI增强扫描作为治疗前影像学标准，尽可能坚持3个疗程。治疗后复查增强MRI作为对照影像资料，并根据WHO制定的实体肿瘤化疗敏感性评判标准进行疗效评定。随访期6个月～3年，平均2年零4个月。
2.2 疗效 由表1可见治疗组疗效明显优于对照组（P<0.05）。按Kapplan?Meier法，治疗组平均生存期（26.3±5.6）个月，对照组（14.6±4.6）个月，Cog?Rank检验示，两组的生存期差异有统计学意义（P＜0.05）。
表1 两组治疗结果比较（略）
2.3 副反应 (1)骨髓抑制反应：约86%的患者出现程度不等的白细胞及血小板下降，但多数患者经治疗后可继续下一个疗程治疗。(2)胃肠道反应：76例病人出现程度不等的恶心、呕吐、腹痛等反应，经对症处理后均能较快缓解。(3)颅内压增高反应：7例患者出现头痛、呕吐等反应，经脱水治疗后可缓解。(4)肝功改变：61例病人出现丙氨酸氨基转氨酶升高等肝功改变，经保肝治疗后可稳定或缓解。
3 讨论
脑恶性胶质瘤的术后复发率几乎是100%，复发后的脑胶质瘤手段较少，对治疗的敏感性不强，预后不好。本组164例复发性脑胶质瘤经颈动脉灌注ACNU、VM?26治疗，效果较好，并与对照组比较有明显差异（P＜0.05）。
3.1 治疗方法的选择 传统的脑胶质瘤化疗方法仍然是静脉或口服给药的途径，其具有毒副作用大，与血浆蛋白结合率高，肿瘤局部浓度小等缺点，近年来逐渐被动脉给药途径所取代。国外动物实验表明，经颈内动脉灌注化疗药，同侧大脑半球药物含量是经静脉给药的2～3倍，Eckman等[1]根据人体生和药物动力学的特点，肯定了颈内动脉灌注化疗药优于静脉给药，有利于提高组织局部药物浓度，增加药物利用率，大大减少药物与血浆蛋白结合的比率，且减轻全身毒副反应。本组病例，选择经颈总动脉给药，尚具有操作简单，治疗费用低廉，患者愿意接受等优点，但要求经验比较丰富的操作者进行操作，以免造成药物渗漏于血管外或发生误伤及给药后局部渗血等并发症。
3.2 药物选择 根据血脑屏障的特性，化疗药物要求脂溶性高，分子量小，能够动脉注射等特点。本组应用日本产新亚硝基脲类药物ACNU，主要作用于肿瘤细胞的G1期与S期，对增殖和非增殖群均有效，其醇水分布系数为0.2，相对分子质量为309.15，易通过血脑屏障，可供动脉注射，对脑胶质瘤疗效较高。依托泊苷（VM?26）系人工合成鬼臼毒衍生物，是周期特异性细胞毒药，影响细胞周期的S后期和G2期，阻止细胞有丝分裂，同时通过抑制Ⅱ型拓朴异构酶引起DNA的单链和双链断裂，具有低毒性，高脂溶性，分子量小，易通过血脑屏障等特点。
基础研究表明，恶性程度较高的胶质瘤多药耐药基因明显高于恶性程度低的胶质瘤，故更具有耐药性，特别在复发性胶质瘤[2]，其已经接受过多种药物治疗，更易产生耐药性。而联合用药，增强药物疗效，是应对耐药肿瘤的最好办法。Yamamoto等[3]报道了ACNU联合VM?26用于治疗恶性脑胶质瘤，通过协同作用可杀灭处于不同增殖周期的肿瘤细胞。由于一种属于非特异性，一种属于特异性药物，故两者联合应用具有明显增效特色。
3.3 化疗时间及疗程 据脑胶质瘤的生物学特性，其增殖细胞群与非增殖细胞群比率可达到9：1（正常时仅为5.5），从理论上讲，若肿瘤的增殖周期为3 d，增殖比率为0.3，那么肉眼全切后的残余肿瘤只需3个月就能生长到原来肿瘤的大小[4]，故手术后的早期化疗，使抗癌药物在术后早期杀灭残余肿瘤是防止肿瘤短期内复发的关键所在。本组病例中我们力求超早期化疗，最早的为术后4 d 即开始化疗，但一般要根据病人术后病情及全身状况而定，一般最晚应在术后2周内行首次化疗。化疗第1疗程结束后间隔4～6周行第2疗程化疗，以缓解毒副反应的发生及药物对骨髓抑制的恢复。特别是肿瘤细胞在遭受第1疗程打击后，其中活性细胞受重创，肿瘤生长比率增高，而其他静止细胞却受损较轻，经过一段时间后G0期细胞再次进入增殖期[5]，故适时的第2个疗程的打击将使该类细胞受创，以达到最佳化疗效果。由此可见化疗的连续性和持久性是保证其疗效的重要条件。本组病例中，达到完全缓解的病例绝大多数都坚持3个疗程以上的化疗，充分证明了这一点。
3.4 与疗效有关的问题 (1)化疗时机：及时、准确的化疗时机是达到良好疗效的主要条件，一般手术后3～5 d 病人全身状况允许，即可进行第1次介入化疗，并在规定时间内完成第1疗程化疗，以确保手术后早期打击的可靠性。（2）肿瘤病理等级与化疗的关系：一般肿瘤分类级别高的，对化疗较为敏感，反之相反。（3）病人的其他情况：一般而言，疗效与病人全身情况呈正相关，与病人年龄及病程呈现负相关。
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