粒细胞集落刺激因子对抗甲状腺药物所致不同程度粒细胞缺乏症的价值的临床研究
【摘要】 目的 探讨粒细胞集落刺激因子对抗甲状腺药物(ATD)所致不同程度粒细胞缺乏症疗效的差异。方法 40例明确诊断为甲亢(Graves病)的患者，服用ATD前血常规中性粒细胞数量正常，服用ATD后3~16周，病人中性粒细胞计数0．09×109/L~0．46×109/L(2次细胞计数)。依据中性粒细胞缺乏的轻中重度将患者分ABC三组。A组16例，B组14例，C组10例三组患者立即停用抗甲状腺药，给予升白安和利血生加粒细胞集落刺激因子(G?CSF)150 μg 1次/d 皮下注射。第1次G?CSF ，4~24 h 复查血象，以后每天复查血象，直至血中性粒细胞≥2．0×109/L 考虑停药，有症状患者同时加用广谱抗生素抗感染。结果 中性粒细胞轻度、中度缺乏患者其粒细胞计数可逐渐上升至正常范围，重度粒细胞缺乏患者中性粒细胞恢复时间较轻中度缺乏的患者明显延长。中性粒细胞重度缺乏患者经过以上治疗，应用G?CSF 4~24 h 中性粒细胞不升，以后中性粒细胞上升较慢，其中7例患者粒细胞达正常水平，另3例患者因甲亢危象严重感染死亡，死亡前1 d 中性粒细胞仍然不升。结论 (1)G?CSF对轻中度中性粒细胞缺乏患者效果明确，且对前者的疗效优于后者。(2)G?CSF对重度粒细胞缺乏恢复时间延迟，疗效不满意。(3)第1次注射G?CSF 4~24 h 中性粒细胞计数是评价G?CSF是否有效的指征。
【关键词】 粒细胞集落刺激因子；抗甲状腺药物；粒细胞缺乏症
粒细胞减少症可见于抗甲状腺药物（ATD）治疗的任何时间，一般在治疗后2~4周，粒细胞缺乏症多在用药后1~3个月[1]，若不积极治疗或治疗无效，可引起严重感染，甚至危及生命。国内外有关粒细胞集落刺激因子(G?CSF)治疗粒细胞缺乏症的报告较多，对抗甲状腺药物所致粒细胞减少症，用G?CSF治疗疗效显著。本研究旨在探讨集落细胞刺激因子对抗甲状腺药物所致不同程度的粒细胞缺乏症疗效差别。
1 资料和方法
1．1 一般资料 本组40例均为确诊的甲状腺功能亢进患者（本组均为Graves病），男6例，女34例，年龄19~56岁，平均年龄36．6岁。发热40例，咽痛32例，腹泻16例，呕吐10例，咽充血34例，扁桃腺肿大18例，败血症7例，肺脓肿1例，甲亢危象1例，感染性休克1例。粒细胞缺乏由甲巯咪唑（他巴唑）引起32例，丙硫氧嘧啶引起8例。
1．2 入选标准及分组 明确诊断为甲状腺功能亢进， 服用抗甲状腺药物前血中性粒细胞数量正常，服用抗甲状腺药物，病人中性粒细胞计数≤0．5×109L(2次细胞计数)，排除先天性或免疫性粒细胞缺乏症、最近的感染史、化疗、放射性接触及其他血液系统疾病史。依据粒细胞缺乏程度分为轻、中、重度(A、B、C组)三组，即（1）轻度（中性粒细胞计数在0．499×109/L~0．3×109/L之间）16例，男3例，女13例；（2）中度（中性粒细胞计数在0．299×109/L~0．1×109/L之间）14例，男2例，女12例；（3）重度（中性粒细胞计数<0．1×109/L）10例，男1例，女9例。
1．3 方法 患者立即停用抗甲状腺药，给予升白安和利血生加粒细胞集落刺激因子(非格司亭)150 μg，1次/d皮下注射。第1次注射非格司亭4~24 h 查血象，以后每天复查血象，直至血中性粒细胞≥2．0×109/L考虑停药。所有患者均加用广谱抗生素抗感染治疗。
1．4 统计方法 计量资料以±s表示，组内比较采用配对设计的t检验。三组中性粒细胞恢复正常时间比较用SNK?q检验。
2 结果
2．1 A，B组患者治疗过程中无一例死亡；C组患者中3例死亡。其中1例因肺脓肿、心衰死于粒细胞缺乏的第6天，1例甲亢危象死于粒细胞缺乏的第7天，1例因感染性休克死于粒细胞缺乏的第3天。
2?2 治疗4~24 h 后，A，B组中性粒细胞计数较治疗前明显增高，C组4~24 h 前后粒细胞计数无显著性差异（P>0.05）。
2．3 B，C组较A组中性粒细胞恢复正常时间长(P<0．05)，C组较B组时间长(P<0．05)。
表1 三组治疗前后中性粒细胞恢复情况比较（略）
与治疗前比较，①P<0．05；与A组比较，②P<0．05；与B组比较，③P<0．05
3 讨论
抗甲状腺药物所致粒细胞减少症临床并不少见，若不积极治疗或治疗无效，可呈进行性下降而致粒细胞缺乏，易致严重感染，临床最早出现的症状以咽痛、发热为主。抗甲状腺药物导致粒细胞缺乏可见于治疗的任何时间，一般多在用药后1~3个月[1]。抗甲状腺药物所致粒细胞缺乏症是临床少见病，其发生率为0．1%~0．5%[2]，预后不良。由于抗细菌药物和G?CSF的及时应用，病死率明显下降[3]。本组死亡率7．5%，与近期报道死亡率达5%[4]相近。
抗甲状腺药物所致粒细胞缺乏症机制尚不明确，目前主要有两种观点：一是药物对骨髓的毒性作用，选择性抑制骨髓粒细胞核酸代谢，使粒细胞成熟障碍，此作用呈剂量依赖性。二是与免疫介导机制有关，日本学者Tamai[5]研究发现HLADRB1*08032等位基因与甲巯咪唑导致的粒细胞减少症之间存在明显的相关性，提示粒细胞缺乏的发生与自身免疫有关。药物作为半抗原与患者白细胞自身蛋白质或附着的蛋白质结合成全抗原，刺激机体产生抗体，使骨髓造血细胞破坏或成熟受阻，也可直接破坏成熟粒细胞。Davide等[6]认为中性粒细胞<1．0×109L，应停用抗甲状腺药物，如中性粒细胞>1．0×109/L 而<1．5×109/L，可暂不停药，密切监测血常规。邹继红等[7]则把停用抗甲状腺药物底线定为中性粒细胞<1．5×109/L，中性粒细胞不<1．5×109/L时，用效果可靠的升高白细胞药物，在严密观察下继续药物，经一段时间后可能回升。而对于粒细胞缺乏患者必须立即停用抗甲状腺药物，应及早给予有效的升高粒细胞药物治疗，以缩短治疗时间，减少费用及死亡率。
G?CSF是利用基因工程技术合成的多肽类生成因子，具有促进中性粒细胞从骨髓释放到外周血中及促进刺激骨髓中性粒细胞前体增殖分化为中性粒细胞的作用。国内外众多表明G?CSF具有良好的升白细胞的作用。但也有极少数病人白细胞恢复缓慢。Tajiri[8]研究发现，对于中性粒细胞<0．1×109/L 伴有严重临床症状的患者来说，其体内自身G?CSF水平已较高，所以G?CSF治疗效果不佳；G?CSF注射后4 h 粒细胞计数是判定病情和预后的较好指标。目前国内有关G?CSF治疗ATD导致不同程度粒细胞缺乏症疗效的研究未见报道。从我们的研究也证实G?CSF能够有效升高抗甲状腺药物导致的粒细胞缺乏，应用时间越早效果却明显，对粒细胞轻度缺乏患者疗效明显优于中度缺乏的患者，中度缺乏的患者疗效优于重度缺乏的患者。即粒缺程度越轻，恢复时间越快。我们的病例中70%的重度粒细胞缺乏患者恢复时间明显延长。本研究结果提示：G?CSF对重度粒缺效果不满意，同时我们发现10例重度粒缺注射G?CSF 后4~24 h，中性粒细胞计数不升，与A，B两组比较有明显差异(P<0．05)。我们认为注射G?CSF 4~24 h 复查中性粒细胞计数是观察G?CSF是否有效的标志。30%重度粒细胞缺乏症死亡前1 d 中性粒细胞仍然不升。有人[9]主张，对于这些严重患者在抗生素应用同时，G?CSF和糖皮质激素联合治疗更合适，但仍需进一步研究证实。G?CSF治疗粒细胞缺乏症应用剂量目前尚不统一，国外多用到150~300 μg。国内一些学者认为，暂时性骨髓抑制不一定要采用大剂量G?CSF，其常用剂量为150 μg 1次/d，7~15 d 为1疗程，待白细胞升至4．0×109/L 时方可停药。陈兰英等[10]认为每日应用75 μg 的G?CSF即可获得十分满意的疗效，为降低费用，临床上可适当减少此类制剂的用量。
综上所述，粒细胞缺乏症多发生于应用抗甲状腺药物后1~3个月，故在使用标准剂量的抗甲状腺药物治疗3个月内需积极复查血常规，以避免严重粒细胞缺乏症出现。甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶均可引起粒细胞缺乏症，此两类药有交叉免疫反应，且与剂量不成比例[11]。对出现粒细胞缺乏症的甲亢患者应改为放射性碘治疗或手术。另需注意解热镇痛药是药源性细胞减少和粒细胞缺乏的首要原因[12]，对于发热的粒细胞缺乏患者应慎用[13]。粒细胞缺乏一旦发生应立即停用抗甲状腺药物，入隔离病房，及早应用G?CSF及有效抗生素，以缩短病程，降低费用，减少死亡率。当应用G?CSF开始治疗时，4~24 h 内如果中性粒细胞不升，可考虑停用以减少费用，节约资源。停用后是否会增加死亡率有待进一步研究。
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