非糜烂性反流病研究进展
【摘要】 非糜烂性反流病（NERD）是胃食管反流病（GERD）的一种类型，具有反酸、胃灼热、胸痛等典型GERD的症状，内镜下食管黏膜未见损伤的反流病。其病因多数学者认为食管收缩功能异常，食管敏感性增加，精神因素，食管黏膜组织抵抗力异常。目前检查手段包括上消化道内镜检查， 24 h 食管pH值检测，组织学检查和细胞间隙测定。近年来对其发病机制、诊断及现状进行了大量的基础研究和临床观察，现就目前研究情况综述如下。
【关键词】 反流病；食管；非糜烂性；药物治疗
胃食管反流病（GERD）在美国是一种消化道常见疾病，北京和上海两地长居人群患病率为5.77%[1]，而广州为2.3%，低于西方国家。其反酸、胃灼热等症状严重影响患者的生存质量，GERD主要包括反流性食管炎（RE）非糜烂性反流病（NERD）及Barrett食管（BE）。其中50%~70%的GERD表现为NERD[2~4] ，通常有典型的胃灼热、反酸及胸痛，其胸痛是最常见的非心源性胸痛原因之一[5~8]，NERD内镜检查没有食管黏膜损伤的表现[9]，因此，称为内镜下阴性的食管反流病或症状性胃食管反流病。已有学者用卵清蛋白腹腔注射，食管内酸灌注等方法制作NERD的模型，较好地模拟了NERD的病理生理状态。
1 NERD发病机制及分型
NERD是指符合GERD定义但内镜下未见Barrett食管及明确的食管黏膜破损者，目前认为是一种异质性疾病，可能存在涉及不同发病机制的多个亚型。Martine等[10]对71例NERD患者进行了24 h 食管pH检测及症状指数综合分析，提出了NERD可能有3个亚型组成。胃灼热症状与食管内病理性反流相关，属于典型的GERD患者约占50%，食管内酸反流在生理范围内，但症状产生于酸反流相，属于高敏感食管，约占18.5%。另一类胃灼热患者症状产生与酸反流无关，属于功能性胃灼热，约占31.5%。
1.1 食管敏感性增加及精神因素
内脏高敏感性可能是NERD引起胸痛的主要原因之一[11~12]，中山大学第一陈旻湖教授认为内脏高敏感是内镜阴性NERD患者的发病机制之一。徐晓蓉等[13]通过NERD内脏高敏感的外周与中枢机制研究结果显示，在NERD患者的外周和中枢传导通路存在异常，可能与NERD内脏高敏感的发生机制相关。健康人群均存在生理性的酸反流，却无反流症状，因为食管黏膜鳞状上皮本身具有抗反流屏障。武汉协和医院关于NERD患者心理因素对生活质量影响的调查表明，心理精神因素在NERD发生中起重要作用。心理异常与NERD患者的生活质量下降有关[14]。
1.2 食管收缩功能异常与反流
近年来，应用食管腔内超声图像监测，发现在胃灼热症状发作时，患者同时伴有持续食管收缩（sustained oesophageal Contraction）。研究发现2/3的胃食管反流病，是由于近端胃扩张诱发食管括约肌（LES）一过性松弛[15]，下食管括约肌功能障碍是NERD发病最重要原因之一。胃食管反流酸暴露感知于酸反流的时间长短、酸反流在食管分布范围和反流物的成分。Remes?Troche等[16]对83例NERD进行研究，发现33%的患者存在24 h 食管pH异常；北京大学第三医院研究表明，91例NERD患者中50.5%存在24 h 食管pH异常，与国外研究结果相似。上海大学附属医院汤玉茗等[18]，采用24 h 食管pH和胆汁反流同步监测，发现NERD患者存在单纯酸反流，单纯胆汁反流，混合酸反流和无反流4种情况，通过抑制酸分泌，减少食管异常酸暴露。单纯酸反流混合酸反流症状改善。因此推理食管酸暴露是NERD发病因素之一。
1.3 食管黏膜组织抵抗力异常
完整的食管黏膜上皮屏障包括了细胞膜及其之间的紧密结构， 酸和胆汁通过破坏黏膜上皮导致黏膜电位和跨膜电位阻抗下降， 从而使黏膜对水、电解质和小分子物质的通透性增加， 细胞间隙增宽（DIS）， 许多学者通过研究认为细胞间隙增宽可能是敏感的形态学指标。 长海医院采用卵清蛋白腹腔注射， 并食管内酸灌注方法制作NERD大鼠模型， 大鼠中鼠相应核团C?fos表达明显增多，食管黏膜完整，较好地模拟了NERD病理生理状态。
2 NERD诊断
既往观点认为NERD是一种轻型的GERD，临床上处理只需要改变生活方式或服用H2受体拮抗剂可达到治疗目的，但许多基础研究和临床检查无法解释，到目前为止NERD主要是依赖症状学的诊断。其最主要的症状是胃灼热，可合并或不合并反酸。如能排除胃灼热相关的其他疾病，内镜检查未见食管黏膜病变，结合食管黏膜活检、pH监测及细胞间隙测定等指标即可诊断。
2.1 内镜检查及食管黏膜活检
内镜检查的主要目的是排除糜烂性食管炎（EE）及溃疡等情况，远端食管黏膜活检可发现一些反流的典型组织学改变，如上皮细胞和嗜酸粒细胞浸润，基底细胞增生及乳头肌延长等。最近研究表明NERD虽然在内镜下食管黏膜未见损伤，但可能存在超微结构方面的变化。Calabrese等[19]观察22例NERD患者并进行为期3个月或6个月的PPI治疗，21例患者增宽的细胞间隙恢复正常，胃灼热症状消失。推理细胞间隙增宽与NERD密切相关。细胞间隙增宽是诊断包括NERD在内的GERD患者的一种诊断指标，但要作为一种诊断方法，还需要广泛研究。
2.2 食管24 h pH监测
24 h 食管pH监测是诊断NERD的重要检查方法之一，北京大学三院对91例NERD患者监测，50.5%异常[17]。近年来有人经胃镜将检测pH胶囊夹在食管黏膜上，应用无线接收装置监测结果，该方法既方便，时间又长，对诊断有一定的帮助。为了更准确地了解NERD反流的方式，汤玉茗等[18]采用了24 h 食管pH和胆汁反流同步监测的方法，发现NERD患者存在单纯酸反流、单纯胆汁反流、混合反流和无反流4种情况。单纯胆汁反流和混合反流比较少，而无反流的患者占所有NERD患者近一半。
2.3 细胞间隙测定
NERD患者食管下段上皮细胞较正常对照组增宽，从而为NERD的诊断打开了新思路，细胞间隙增加(DIS)可能是食管上皮细胞损伤的一个早期、敏感的形态学指标[20~21]。由此推理可能是由于食管黏膜鳞状上皮细胞内部或下方神经末梢受到化学刺激而引起的酸反流造成食管上皮细胞间隙增宽，通透性增加。在1996年Tobey等[22]在对11例胃灼热患者食管黏膜超微结构观察中发现，细胞间隙增宽，并将2.5 μm 确定为临界值。薛艳等[23]研究发现病例组食管黏膜上皮细胞间隙为健康对照者的3倍。2001年Villanacci等[24]报道，内镜下可见RE黏膜基底及肌细胞层细胞间隙增宽，但没有进行量化统计。Carney等[25]在酸灌注动物食管模型中发现，食管黏膜细胞间隙增宽，同时细胞膜电位下降，通透性增大，分析细胞间隙增宽的可能原因是食管内酸、胆汁、胃蛋白酶损伤，造成细胞钠泵功能障碍，通透性降低，水钠潴留。 2003年Calabrese等[19]增加了样本量，对28例GERD类似研究，发现细胞间隙大于对照组，但差异无统计学意义，并且确定GERD细胞间隙临界值为0.74 μm。2006年刘韶辉等[2]研究发现NERD的黏膜损伤除细胞间隙增宽外，细胞间桥粒数目减少，也是一个特征性的表现，且多见于棘细胞层。 NERD滴酸实验，食管球囊扩张实验有助于研究食管对化学、机械刺激的敏感性，但对NERD诊断的特异性、敏感性均低。PPI试验治疗是目前临床上对NERD最有实用价值的诊断，但对24 h pH监测正常的患者无诊断价值，除症状学诊断外目前还没有公认的诊断标准，各国学者一直在寻找诊断NERD的既灵敏又特异的指标。
3 非糜烂性食管反流病的治疗现状
NERD治疗的目的是缓解症状，改善生活质量，治疗食管炎，预防呼吸道并发症等。目前GERD的治疗方法繁多[27~29]，包括射频治疗，外科手术治疗，体表胃电刺激治疗[30]，药物治疗等。但对NERD目前多以药物治疗为主。药物治疗包括H2受体拮抗剂治疗，质子泵抑制剂治疗（PPI）和受体激动剂治疗（GABAb），TLESR的靶点治疗等，现分别介绍如下。
3.1 H2受体拮抗剂
1976年第一代H2RA西咪替丁上市，之后出现了第二代、第三代雷尼替丁和法莫替丁。目前品种繁多，已沿用多年，它通过阻断组胺H2受体，发挥抑制胃酸分泌的作用。在治疗GERD，EE，NERD起到了重要作用，但老年人肾排泄缓慢，长期服用易造成血药浓度升高，抑制窦房结出现心动过缓[31]。
3.2 5?羟色胺（5?HT4）受体部分激动剂替加色罗
其作用目的主要用于治疗便秘型肠易激综合征和慢性便秘，研究显示其可以增加胃排空，减少结肠运转时间，促进胃肠道蠕动反射[32~33]。替加色罗治疗2周后，对于单纯酸反流、混合酸反流NERD临床症状都能得到有效改善，其原因可能是作用内脏感觉和运动调节激动5?HT4受体，从而使症状缓解，同时作者认为与奥美拉唑合用效果更佳[17]。
3.3 质子泵抑制剂(PPI)
1988年第一代PPI奥美拉唑上市以来，是相关疾病治疗史上的一个新突破，此后相继研制出了兰索拉唑、泮托拉唑等用于临床，治疗NERD已有较多的报道，但随着新一代的PPI雷贝拉唑和埃索美拉唑的出现，一组临床观察显示，对NERD患者进行雷贝拉唑10 mg 治疗1个月，有效率83%，523例中423例症状完全缓解。另一组资料显示埃索美拉唑80 mg，3 d 应答率82%，7d 达到95%，起效快作用强，是较为理想的治疗药物。有报道埃索美拉唑比兰索拉唑有效率显著增高[34]。
3.4 GABAb受体激动剂
由于TLESR是发生胃食管反流的主要机制，因此TLESR成为的有效靶点，近年已研制出许多抑制TLESR的药物，包括GABAb受体激动剂，氯苯氨 （Baclofen巴氯酚）CCK?A拮抗剂，NO合成酶抑制剂等。其中巴氯酚是目前控制TLESR发生率最有前景的药物，巴氯酚既有短期作用也有长期疗效，最显著减少反流次数和食管酸暴露时间，抑制迷走神经信号传入，迷走神经中枢孤束核的背核间信号传递及迷走神经信号的传出，强力抑制食管括约肌松弛，从而使胃食管反流次数减少。
根据NERD患者疾病具体检查指标选择适当的药物治疗。作者认为以4周治疗为宜，4周后胃灼热症状完全缓解，24 h 食管pH检测正常可视为理想疗效，疗效不敏感者选择其他药物治疗。NERD患者具有症状反复的特点，因此不论应用何种药物都需要维持治疗。对于功能性胃灼热患者可使用小剂量抗抑郁药物协同治疗。
【】
[1] Lingberg P,Keeling D,Fryklund J,et al.Review article:Esomeprazole?enhanced bio?availability,specificity for the proton pump and inhibition of acid secretion[J].Aliment Pharmacol Ther,2003,17:481-488.
[2] Goh K L.Changing epidlemiology of gastroeso phageal reflux disease in the Asian?Pacific region:an overview [J].J Gastroenterol Hepatol,2004,19 Supple 3:S22-25.
[3] Papa A,Urgesi R,Grillo A,et al.Pathophysiology,diagnosis and treatment of non?erosive reflux disease(NERD)[J].Minerva Gastroenterol Dietol,2004,50(3):215-226.
[4] Tack J,fass R.Review article:approaches to endoscopic?negative reflux disease:part of the GERD spectrum or a unique acid-related disorder?[J].Aliment Pharmacol Ther,2004,19(Suppl 1):28-34.
[5] Chen M H ,Xiong L S，Chen H X ,et al.Prevalence risk factors and impact of gastroesophageal reflux disease:a population based study in South China[J].seand J Castroenterol,2005,40:795-767.
[6] Battaglia E,Bassotti G,Buonafede G,et al.Noncardiac chestpain of esophageal origin in patients with and without coronary artery disease[J].Hepatogastroenterology,2005,52:792-795.
[7] Lacima G,Grande L,Pera M,et al.Utility of ambulatory 24hour esophageal pH and motility monitoring in noncardiac chestpain:report of 90 patients and review of the literature[J]. Dig Dis Sci,2003,48:952-961.
[8] Eslick G D,Fass R.Noncardiac chest pain:evaluation and treatment[J].Gastroenterol Clin North Am,2003,32:531-552.
[9] Fass R, Ofman J J.Gastroesohageal reflux disease shoud we adopt a new conceptual framework[J].Am J Castroenterol, 2002,97(8):1901-1902.
[10] Martinez S D ,Malagon I B,Garewal H S.et al.Non?erosive reflus disease (NERD) acidreflus and symptom patterns[J] .Aliment Pharmaco Ther,2003,17(4):537-545.
[11] Hobson A R,Aziz Q.Brain processing of esophageal sensation in health and disease[J].Gastroenterol Clin North Am,2004,33:69-91.
[12] Lembo A J.Visceral hypersensitivity in noncardiac chest pain[J].Gastroenterol Clin North Am,2004,33:55-60.
[13] 徐晓蓉，李兆坤，杨 敏，等.非糜烂性反流病内脏高敏感的外周与中枢机制研究[J].实用临床杂志，2006，9：670-672.
[14] 陈 婕，候晓华.中华医学会消化分会第三次全国中青年消化病学术会议纪要[J].中华消化杂志，2007，1：43-44.
[15] Allen J M, Brett S L ,Jonathan B C,et al.Stentthrombosis after suceessful sirolimuseluting implantation[J].Circulation,2004,109:1930-1932.
[16] Remes?Troche J M,Gomez?Escudero O,Ruiz J C,et al.Perception of symptoms with minimal reductions of esophageal pH in patients with erosive and non?erosive GERD[J] Rev Gastroenterol Mex,2004,69(1):30-36.
[17] 王 琨，段丽萍，陈 洪,等. 反流性食管炎与非糜烂性反流病食管酸暴露特点的比较[J].中华内科杂志,2005,44(1):5-8.
[18] 汤玉茗，许 斌，孙 青，等.奥美拉唑和替加色罗治疗非糜烂性反流病的疗效分析[J].中国实用临床杂志，2007,7:1023-1025.
[19] Galabrese C,Bortolotti M,Fabbri A,et al.Revrsibility of GERD ultrastructural alterations and relief of symptoms after omeprazole treatment[J].AmJ Castronenterol,2005,100:537-542.
[20] Kahrilas P J.Dilated intercellular spaces;extending the reach of the endoscope[J].Am J Gastroenterol,2005,100:549-550.
[21] Calabrese C,Fabbri A,Bortolotti M,et al.Dilated intercellular spaces as a marker of oesophageal damage;comparative results in gastro?oesophageal reflux disease with or without bile reflux[J].Aliment Pharmacol Ther,2003,18:525-532.
[22] Tobey N A,Carson J L,Alkiek R A,et al.feature of acid reflux,damaged human esophageal epithelium[J].Gastroenterology,1996,111:1200-1205.
[23] 薛 艳，周丽雅，林三仁，等.胃食管反流病患者食管下端鳞状上皮细胞间隙的改变[J].中华消化杂志,2006,12：797-800.
[24] Villanacci V,Grigolato P G,Cestari R, et al. Dilated intercellular spaces as markers of reflux disease:histolgr,Semiguantitative score and morphometry upon light microgcopy[J].Digestion,2001,64:1-8.
[25] Carney C N,Orlando R C,Powell D W,et al.Morphoaogic alteations in early acid induced epithelial injury of the rabbie esophagus[J].Lab Invest,1981,45:198-207.
[26] 韶 辉，熊理守，林金坤，等.非糜烂性反流病食管黏膜超微结构研究[J].中华消化杂志，2006,1：18-21.
[27] Feretis C,Benakis P, Dimopoulos C,et al.Plexiglas (polymetyhl?methacrylate)impkanttation: technique, pte?clinical studies[J].Gastrointest Endosc Clin North Am,2003,13(1):167.
[28] Fockens P.Gatekeeper reflux repair system:technique,pre-clinical,and clinical experience[J]. Gastrointest Endosc Clin N Am,2003,13(1):179.
[29] Chuttani R,Sud R,Sachdev G.Anovl endoscpic full?thickness plicater for the treatment of GERD:A pilot study[J].Gastrointest Endosic,2003,58(5):770.
[30] 方燕飞，陈淑洁，赵 岚，等.体表胃电刺激对非糜烂性反流病患者下食管括约肌压力的影响及疗效观察[J].中华消化杂志,2007,6:411-412.
[31] 万 军,肖 珑.老年人反流性食管炎诊断和治疗要点[J].中华老年病杂志,2007,7:557-558.
[32] Tack J,Vos R,Janssens J,et al.Influence of tegaserod on proximal gastric tone and on the perception of gastric distension[J].Aliment Pharmacol Ther,2003,18:1031-1037.
[33] Gremonini F,Delgado?Aros S,Talley N J.Functional dyspepsia:drugs for new(and old)therapeutic targets[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2004,18:717-733.
[34] Vakil N.Esomeprazole,40mg once daily,compared with lansoprazole,30mg once daily,in healing and symptom resolution of erosive oesophagitis[J].Aliment Pharmacol Ther,2003,17(Suppl 1):21-23.
