高压氧在肿瘤放疗中的实验研究及临床应用现状
【摘要】 恶性肿瘤因乏氧细胞的存在引起放射抗拒现象。经研究发现高压氧可以明显提高组织氧分压，使缺氧的肿瘤细胞供氧得以改善，增加了肿瘤细胞对氧的敏感性。高压氧对乏氧程度较高的恶性肿瘤有明显的增强放疗的作用，并且在放射损伤的中也有很好的效果。
【关键词】 高压氧；肿瘤；辐射敏感性；放射性损伤
放射治疗是肿瘤的有效治疗手段之一。但有些恶性肿瘤的放射治疗效果并不令人满意，原因是多方面的，其中重要的原因之一是肿瘤乏氧细胞存在的放射抗拒现象。数十年来，学者们经过实验研究及临床应用，发现氧是简单而实用的放射增敏剂，同时又具有放射防护作用，现就其这方面的研究及应用进展综述如下。
1 氧增强放疗的机制及实验研究
1.1 机制
早期有研究认为高压氧（HBO）可促进肿瘤的生长和转移，因此肿瘤曾视为HBO的禁忌证。但后来的研究发现，在创伤修复和肿瘤生长的血管生成过程中，其参与的主要血管生成因子和终止过程均明显不同，HBO对肿瘤的新生血管并无明显的刺激作用；而且肿瘤乏氧细胞的组织灌注较差，降压后肿瘤组织的氧分压下降慢，并在一段时间内维持在一个较高的水平，而正常组织的氧分压在降压后立即下降。利用肿瘤组织和正常组织对氧浓度变化所引起的氧含量的变化在时间上的差异，找出一个时间段进行放疗，既能对肿瘤细胞的生长和转移有抑制作用、提高肿瘤放疗的敏感性，同时对正常组织又无影响。所以，降压后在什么时间段进行放疗是影响HBO增敏作用的一个关键因素。据研究[1]肿瘤实体及外周的氧分压随降压后时间的延长缓慢下降，大约经过40 min，肿瘤的氧分压恢复到吸入HBO之前的状况。肿瘤实体与其外周的氧分压在降压后的15 min 内，其值均>30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，在25 min 时<30 mmHg。这可用来解释为什么必须在降压后15 min 内实施放疗才是有效的。因为肿瘤的放射敏感性在氧分压<30 mmHg 较敏感。因此，HBO治疗合并放疗提高放疗疗效的机制可能是[2]：(1)许多肿瘤的增殖细胞处于严重的低氧或无氧状态，HBO增加了氧的弥散距离，肿瘤乏氧细胞数目减少，也使休止期细胞进入细胞周期，DNA合成加速，放疗效应因之增强；(2)该细胞的不增殖状态对放射损伤较正常生理水平供养的细胞具有更强的抵抗能力。HBO可使瘤细胞供养得到改善，细胞进入增殖状态，增加放射敏感性；(3)HBO提高恶性肿瘤患者免疫力，使肿瘤中的肥大细胞增多，脾脏中马氏小体增多；(4)HBO作用下肿瘤细胞对传递系统有抑制作用，线粒体氧化酶活性减退，ATP合成减少，肿瘤生长受到抑制。
1.2 实验研究
有学者通过动物实验提出常压高浓度氧方法不能改善肿瘤组织氧合，没有提高肿瘤细胞氧分压的作用[3]。而近年来的研究发现HBO能有效地改善肿瘤氧合状况。但HBO在创伤修复中促使上皮细胞增生和血管生成的作用使人产生疑问，HBO是否会促使恶性肿瘤的生长、增殖和肿瘤组织的血管生成呢？Feldmeier J等[4]用循证医学的方法系统回顾了数十年来与HBO和肿瘤治疗有关的离体、在体及临床研究资料，明确指出HBO并无促进肿瘤生长和转移作用。相反，大多数研究认为HBO不仅可抑制肿瘤的形成和，还有明显的放疗增敏作用。Kunugita等[5]观察了小鼠实验性肿瘤经HBO处理后对X线放射敏感性的改变，结果显示HBO处理后立即行放射线照射的小鼠肿瘤生长速度比单纯照射组慢1.61倍；另外，他们分别观察了减压出舱后5、15、30及90 min 接受放射线照射的小鼠的肿瘤改变情况，发现30min组效果最明显，表明HBO可增强肿瘤组织对放射线照射的敏感性，并且HBO处理与接受照射的时间间隔有关。任延刚等[6]对HBO后低氧放疗的lewis肺癌小鼠进行了实验观察：将小鼠放置在HBO舱内，先用纯氧洗舱5 min，然后升压20 min，舱内压在2.5 kPa下保持60 min，经20 min 减压后出舱，HBO后10 min 低氧放疗。结果显示小鼠照射后平均生长延迟天数HBO后低氧放疗组明显长于其他各组， 差异具有统计学意义（P＜0.05），平均存活天数也明显长于其他各组，差异亦具有统计学意义（P＜0.05），表明HBO后低氧放疗不仅保证了放射线对肿瘤的杀伤效果而且减少了放射线对正常组织的损伤。
2 HBO增强放疗的临床应用
HBO用于临床的常用方法一般多采用多人HBO舱，压力0.2~0.25 MPa，加压20~30 min，稳压停留70 min，减压30~40 min。稳压停留期间吸纯氧30 min，休息10 min，再吸氧30 min，然后减压20~30 min。1次/d，连续10~15次/2~3周。 国内学者[7]对肺癌、食管癌进行HBO加放疗（称HBO组），在每次HBO治疗后进行放疗，结果HBO组和对照组疗效的总有效率分别为88.9%和66.7%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）；2年存活率HBO组为66.7%，对照组为36.1%，两组比较差异亦有统计学意义。还有人报道[2]将66例Ⅲa、Ⅲb期肺癌不能手术者，测量每次HBO治疗结束后的血氧饱和度和氧分压。结果HBO组有效率为68.75%，而对照组有效率35.29%，两组之间的差异有统计学意义（P＜0.05），且毒副作用无明显增加。血氧饱和度和氧分压从测量结果看，治疗前后的变化无统计学意义，但提示吸氧后氧分压及氧饱和度有升高趋势。宫福花[8]用此方法治疗鼻咽癌经分析对比发现：HBO组5年生存率为63.6%，单放组为40.0%，HBO组的5年生存率明显高于单放组。任延刚等[9]报告56例晚期胰腺癌用HBO加伽玛刀治疗组和单纯伽玛刀治疗，治疗组每次放疗前先进入医用HBO舱，2个绝对大气压下吸氧1h，出舱后立即进行全身伽玛刀治疗。结果临床受益反应（CBR ）：治疗组止痛药减少和（或）疼痛缓解程度＞50%者60.0%，对照组＞50%者54.5%，按CBR 的相关因素，治疗组CBR 率为85.7%，对照组为60.7%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后病人一般状况（KPS）评分＞80者两组比较差异有统计学有意义（P＜0.05）。在伽玛刀治疗结束后3个月进行CT复查,完全缓解+部分缓解（CR+PR）治疗组78.6%，对照组53.6%，两组比较差异亦有统计学意义（P＜0.05）。而在不良反应的观察中，两组患者血象、肝肾功能、消化道反应等无差异。Beppu T等[10]对35例幕上型恶性脑胶质瘤患者进行了HBO联合放、化疗的临床Ⅱ期研究，结果表明：胶质母细胞瘤、间变性星型细胞瘤治疗有效率和总有效率（CR+PR）分别为50%、30%和43%，平均肿瘤进展时间则分别为 38周、56周和43周，而HBO治疗未增加放化疗的毒性，他们认为HBO可作为放化疗抗拒的恶性脑胶质细胞瘤尤其是低分化者的辅助治疗，以提高疗效。以上研究证明，HBO配合放疗治疗肿瘤有良好的应用前景。
3 HBO对放射性损伤的治疗作用
宫颈癌放射治疗引起的中度、重度放射性直肠炎约占治疗患者总数的20%~40%；严重影响患者的生存质量[11]。以往的治疗方法如使用组织、细胞保护剂，抗生素及激素以及内窥镜治疗等，但许多病例临床效果仍然不够理想[12]。而HBO下血氧分压增加，可促进血管成纤维细胞的活力和分裂以及胶原纤维的形成，加速侧支循环的建立和使缺氧组织的血供、氧供得到改善，由此可促进放疗引起的缺血组织恢复。HBO结合营养支持、抗感染等治疗，可加速损伤黏膜的修复，并且有良好的止痛、止血效果。李启明等[13]将24例经药物及内窥镜治疗无效的放射性直肠炎用吸入HBO方案，结合营养支持、抗感染等治疗，89%的患者出血症状减轻或消失；71%的患者疼痛症状缓解或消失；62%的患者排便紧迫感减轻或消失，症状缓解情况HBO治疗组明显优于对照组。Bui Q C等[14]研究表明，HBO对多种类型的晚期放射性损伤均有不同程度的治疗作用，其中以盆腔放疗后的出血性膀胱炎、直肠炎效果最佳，治疗后缓解率可达100%。HBO治疗还能明显缓解乳腺癌术后放疗发生的患肢的慢性淋巴水肿和纤维化、疼痛、红斑等症状[15]。还有学者报道用HBO综合治疗鼻咽癌放疗后皮肤难愈性溃疡，疗效满意[16]。放射性下颌骨坏死是由于放疗导致的缺血性改变，并不是直接的骨死亡，以往的治疗主要是冲洗、抗生素和必要的外科技术，甚至行置换术[17~18]。李斌斌等[19]通过对种植后颌骨放疗进行HBO恢复治疗研究得出结论：HBO可缩短放射对骨组织的损伤，促进成骨细胞和破骨细胞活性的恢复，促进骨质生成。拔牙后放疗引起的放射性骨髓炎，预防性使用抗生素的效果不明显，而HBO被证实为一个良好的治疗手段[20]。
综上所述，HBO对乏氧程度较高的肿瘤有明显的增强放疗的效果，并且在放射性损伤的中发挥了很好的作用，但临床工作中HBO在肿瘤治疗方面却并未得到广泛的应用，其原因可能是：(1)HBO对肿瘤放疗的增敏治疗缺乏个体化方案；(2)HBO对肿瘤并非有直接的治疗作用，而是作为一种辅助治疗手段，对此造成治疗经费的增加，部分患者不能接受；(3)有临床个案报道，HBO有促肿瘤效应，这使有些肿瘤治疗专科医生心存疑虑，限制了HBO在肿瘤治疗中的应用。HBO增强放疗虽然在肿瘤治疗中取得了一定的效果，但如果要用5年的存活时间标准去衡量，还不尽如人意。如何利用的各种先进的影像技术及放疗技术来改善肿瘤控制概率（TCP）与正常组织并发症概率（NTCP）的比率，仍然是我们关注的问题。能否把HBO与立体放射外科（SRS）、3D适形放射治疗（3DCRT）及最近新起来的螺旋断层自适应放疗（Tomoh herapy）等放疗技术结合起来，共同发挥两者的优势，从而进一步提高肿瘤患者的存活时间，还需今后作更深入的研究。
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