中医药抗胰岛素抵抗机制研究进展
【摘要】 胰岛素抵抗即胰岛素的敏感性和反应性减低，是指胰岛素在糖摄取和利用方面受损，单位胰岛素产生的生物学效应低于预期正常水平而产生的一系列病理变化和临床表现，是糖尿病、肥胖症、高血压、脂质代谢异常、动脉粥样硬化、心脑血管病变等疾病的共同病理生理机制，近年来中医药胰岛素抵抗研究十分活跃。中医药治疗胰岛素抵抗的分子作用机制包括作用于胰岛素受体前、受体和受体后3方面。
【关键词】 糖尿病 胰岛素抵抗 中医药疗法 受体 胰岛素
基金项目:国家基金项目（编号：30672698） 胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)即胰岛素(INS)的敏感性和反应性减低，是指胰岛素在糖摄取和利用方面受损，单位胰岛素产生的生物学效应低于预期正常水平而产生的一系列病理变化和临床表现，是2型糖尿病发生和进展的驱动因素。其发生机制可出现在胰岛素受体前、受体及受体后水平3个不同的环节。中药在治疗IR多系统损害的疾病时显示出良好的疗效。下面将主要从中医药治疗IR的作用机制进行概述。
1 作用于胰岛素受体前
受体前IR［1］是指INS抗体形成干扰INS与其受体的结合，INS基因突变致INS分子结构异常，INS降解加速，内源性或外源性INS拮抗激素过多(如糖皮质激素、甲状腺激素、生长激素、肾上腺素等)而致减弱INS的生物效应。
章小平等［2］观察发现参丹健胰丸可以改善2型糖尿病(T2DM)模型大鼠的糖耐量，降低T2DM模型大鼠的血胰岛素水平，增加T2DM模型大鼠的敏感性。其机理可能通过参丹健胰丸改善胰岛β细胞的功能，增强组织对胰岛素的敏感性，从而改善IR。张慎枢［3］研究发现中药增敏汤可增强β细胞对血糖的感知能力，增强INS的作用，减少INS的过多分泌，减轻β细胞的负担，以利于β细胞再生，在降血糖方面与胰岛素增敏剂罗格列酮有同等的作用。
2 作用于胰岛素受体
胰岛素受体缺陷［1］，包括受体功能与结构的异常。主要包括受体数目减少以及亲和力下降导致胰岛素与其受体结合减少，或胰岛素受体基因突变致胰岛素受体蛋白的合成，受体在细胞内转位，受体酪氨酸激酶磷酸化等环节障碍。上述环节障碍使信号转导发生困难，因而INS作用得不到发挥。临床所见，A型及B型IR，Rabson?Mendenhall综合征(遗传性胰岛素受体缺陷)，脂肪营养不良综合征等导致INS作用缺失。
钱俊文［4］等用RT?PCR方法检测加减抵当汤对IR大鼠肝脏胰岛素受体(InR)mRNA表达的影响，结果显示加减抵当汤高、中剂量组能明显上调IR大鼠肝脏InRmRNA的表达(P<0.05或P<0.01)，改善IR。陈炎等［5］发现通心络胶囊能显著提高口服降糖药对T2DM的疗效，并能改善糖调节受损者的空腹血糖，空腹血清胰岛素，血清C肽及胰岛素抵抗指数，对糖调节受损起到治疗作用，其可能与扩血管，增加血供，提高胰岛素受体与胰岛素的结合能力以及结合物的组织细胞效应有关。
3 作用于胰岛素受体后
受体后IR［1］指的是胰岛素与受体结合后，信号向细胞内传递所引起的一系列代谢过程，即所谓胰岛素的“下游事件”，包括信号传递、放大，蛋白质-蛋白质交联反应，磷酸化与脱磷酸化，以及酶促级联反应等诸多效应器的异常。胰岛素受体后缺陷是IR的主要机制之一，中药作用途径很多。
3.1 通过作用于胰岛素信号转导主要环节 黄冬梅等［6］应用补肾通脉方治疗造模后胰岛素抵抗大鼠，结果发现本方对大鼠IR有明显改善作用，并证实其机制可能与提高IR大鼠肌肉和脂肪组织中InR和IRS?1在胰岛素刺激后的酪氨酸磷酸化水平、改善胰岛素信号转导等环节有关。刘敏等［7］研究发现黄芪多糖能显著增加胰岛素抵抗大鼠已经降低的蛋白激酶B丝氨酸磷酸化水平，部分恢复受损胰岛素信号转导，进而明显改善胰岛素抵抗。
3.2 通过作用于相关脂肪细胞因子 目前认为，导致胰岛素抵抗的脂肪源性细胞因子主要有肿瘤坏死因子?α，抵抗素，游离脂肪酸，瘦素等。而脂肪源性细胞因子过氧化物酶体增殖物激活受体，脂联素等则起到缓解胰岛素抵抗的作用。李冀等［9］应用西洋参高脂膳食喂养SD大鼠制作的胰岛素抵抗动物模型，结果发现西洋参可提高胰岛素抵抗大鼠的ISI，降低血清瘦素水平，抑制胰岛素对葡萄糖转运、糖原合成和脂肪合成等的促进作用，降低胰岛素对肝糖元异生的抑制作用。
3.3 通过作用于相关炎症细胞因子 炎性细胞因子IL?1β、IL?2、IL?4、IL?6、IL?10及CRP等通过与脂肪组织内分泌、免疫系统相互作用，在胰岛素抵抗的产生中起了重要的调控作用。易屏等［9］发现黄连的主要成分小檗碱可以改善游离脂肪酸诱导的胰岛素抵抗，其分子机制可能是小檗碱通过抑制NF-κB的活化转位调节相关基因的表达、调节炎症分子而起作用。谭炎炎等［10］以T2DM大鼠为动物模型，通过观察炎性因子水平变化研究黄连解毒汤对胰岛素抵抗改善作用的机制，发现此中药方剂和阿司匹林治疗效果接近，可升高血清抗炎因子IL?2、IL?4和IL?10水平，降低血清IL?6、IL?1β水平。
3.4 增加肝糖元的合成，促进周围组织对葡萄糖的利用 汪何［11］采用益气养阴活血化瘀法治疗T2DM，胰岛素敏感指数明显提高，与对照组相比亦有明显差异，其机理可能主要通过改善肝细胞的IR，使肝糖元的合成增多，输出减少；改善周围组织的微循环，促进了周围组织细胞对葡萄糖的摄取、糖元合成。
3.5 通过作用于内皮细胞 刘孟字等［12］研究发现生芪颗粒可降低胰岛素抵抗大鼠血清ET?1、AngⅡ及AT1的免疫组化表达，保护内皮细胞，直接起到治疗胰岛素抵抗和预防由于胰岛素抵抗引起的各种疾病的作用。
4 结语
随着中医和医学科研水平的不断提高，中医药改善IR的研究也日益增多。虽然中药在单纯降糖、降脂等方面与西药相比并无确切优势可言，甚至稍逊于西药，然而它的治疗是多途径、多环节的，且毒副作用小，在提高患者的整体状况上有明显优势。然而当前对于中医药改善IR的机制研究方面尚缺乏系统性和完整性，多数研究仍然停留于现象观察和机理推测的阶段，重复性研究较多，缺乏研究深度。而且由于当前中药复方配伍的多样性，单味药成分的复杂性，以及药物剂型的不确定性和灌胃给药的随机性，致使中医药降糖机制的研究也存在诸多问题，如药物的剂型、剂量和疗程等方面无统一的标准。在现有研究成果的基础上，运用后基因组时代的生命先进技术和方法，如基因组学、蛋白质组学和代谢组学，结合分子药、血清药理学等先进研究方法，寻找反映胰岛素抵抗的特异性指标，明确胰岛素抵抗的发病机理，探讨中医药改善胰岛素抵抗的确切作用机制，为开发针对胰岛素抵抗的新疗法开辟新途径。
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