32P玻璃微球血管栓塞内照射加局部灌注抗癌药对肺癌的治疗作用

【关键词】  ,32P玻璃微球

　　【Abstract】 AIM: To evaluate the efficacy and safety of using phosphorus32 glass microspheres (32PGMS) as a radioembolizer in patients with lung cancer. METHODS:  Twentyfour patients with intermediate and advanced lung cancer confirmed by histology were enrolled in the study. All of the patients received 2 cycles of systemic chemotherapy: cyclophosphamide+adriamycin+platinum (CAP) regimen for patients with nonsamllcell lung cancer (NSCLC) and etoposide+platinum (EP) regimen for patients with smallcell cancer (SCLC). At the 8th week, all the patients, who were confirmed to have no obvious morphological changes of tumor by chest CT, were given regional perfusion of anticancer drugs combined with 32PGMS radioembolization. The changes of CT image, clinical symptoms and side effects after therapy were observed. RESULTS:  Twentyone percent (5/24) of the patients achieved complete remission, 62% (15/24) of patients achieved partial remission, 12% (3/24) of patients had no real changes and 1 patient deteriorated. The treatment was well tolerated, only 1 case showed shortterm ischemia of the spine cord. CONCLUSION:  Sequential therapy with systemic chemotherapy followed by phosphorus32 glass microspheres radioembolization combined with regional perfusion of anticancer drugs for advanced lung cancer is feasible and safe.

　　【Keywords】 32PGMS; carcinoma, bronchogenic; radioembolization

　　【摘要】 目的: 探讨32P玻璃微球（phosphorus32 glass microspheres，32PGMS）经支气管动脉栓塞内照射支气管肺癌的有效性和安全性. 方法: 经病理确诊的24例支气管肺癌患者均接受2个周期的全身化疗. 非小细胞肺癌（NSCLC）采用CAP方案化疗；小细胞肺癌（SCLC）采用EP方案化疗. 4 wk为一周期. 所有患者均于第8周后复查胸部CT，在证实其病灶变化不明显后行支气管动脉局部灌注化疗并以32PGMS与超液化碘油的混悬液进行栓塞. 于第12周观察治疗前后胸部CT影像学改变、临床症状、副作用及介入并发症等发生率. 结果： 32PGMS支气管动脉超选择性介入栓塞内照射术治疗肺癌疗效显著，完全缓解(CR) 5例（21%），部分缓解(PR) 15例(62%)，稳定(SD) 3例(12%)，进展(PD) 1例(4%)，有效率(CR+PR) 83%；除1例出现一过性脊髓缺血，经积极治疗后好转外，未见其他并发症. 结论: 全身化疗后序贯32PGMS肿瘤血管支栓塞内照射加局部灌注化疗治疗支气管肺癌有较高的近期缓解率，患者耐受良好，是治疗肺癌安全、有效的方法之一.

　　【关键词】 32P玻璃微球；癌，支气管原；内照射；栓塞

　　0引言

　　经支气管动脉介入治疗肺癌已被公认为有效的方法，且经历了支气管动脉灌注化疗到栓塞化疗的过程，而栓塞材料也不再局限于明胶海绵、碘化油、载药微球的初步临床应用已见报道［1］. 用放射性核素结合不降解玻璃微球行内照射与栓塞双重治疗，在肝癌、胰腺癌、脑胶质瘤的动物实验及临床应用均有报道［2-5］. 我们的研究旨在初步探讨32P玻璃微球（phosphorus32 glass microspheres，32PGMS）经支气管动脉肿瘤支行栓塞内照射联合局部灌注抗癌药对肺癌治疗的有效性和安全性.

　　1对象和方法

　　1.1对象

　　选择200310/200404间经病理证实为支气管肺癌的患者24（男18，女6）例. 平均年龄58.1（39～69）岁. 其中，腺癌4例，鳞癌13例，腺鳞癌1例，小细胞肺癌6例. 依据1997年UICC肺肿瘤TNM分期标准，6例为Ⅱ b期，7例Ⅲ a期，11例Ⅲ b. 克氏（Karnofsky）评分≥70分，预期生存期6 mo以上，血液学、心脏、肝肾功能基本正常，无严重未控制的内科疾病和感染，无第2个未治愈的肿瘤，未接受其他临床研究，不同时使用其他抗肿瘤药物、免疫治疗和放疗.

　　1.2方法

　　1.2.1治疗方案所有受试者在接受局部介入治疗前均接受2个周期的全身化疗. 非小细胞肺癌（NSCLC）采用CAP方案（环磷酰胺400 mg/m2，阿霉素40 mg/m2，顺铂40 mg/m2. 均在第1日使用）化疗；小细胞肺癌（SCLC）采用EP方案（VP16 120 mg/m2, 分别于第1，3，5日静脉滴注；DDP 60 mg/m2，于第1日静脉滴注并水化）化疗. 4 wk为1个周期. 并于第8周后复查胸部CT，证实其病灶变化不明显，随后行支气管动脉局部灌注化疗并以32PGMS与超液化碘油的混悬液进行栓塞. 于第12周观察治疗前后胸部CT 影像学改变，临床症状、副作用及介入并发症发生率等.

　　1.2.2栓塞材料32PGMS由核动力研究设计院与华西医科大学共同研制. 成品呈棕色、干粉末状，体内不降解，释放纯β射线，平均能量0.7 MeV（最大能量1.71 MeV），软组织内平均射程03 cm（最大射程08 cm），物理半衰期143 d，热球粒径45～75 μm，密度20～25 g/cm3，1 mo 内32P释放率<0.1%. 出炉时比活度为（55～381）×107 Bq/g，使用时比活度（39±37） 8～174×107 Bq/g. 剂量估算按公式［7］: Dt=346×T×C×∑Δi(1-E-0693t/T)（cGy）. 栓塞靶肺吸收内放射剂量平均763±54(30～1492) Gy.

　　1.2.3局部介入治疗方法采用以Seldinger技术穿刺股动脉，用5FRLG或Cobra导管插管至患侧支气管动脉，经DSA血管造影证实导管到达靶动脉后，越过与支气管动脉共干的肋间动脉、脊髓动脉或非肿瘤供血的支气管动脉的分支，超选择插管至支气管动脉的肿瘤供血分支，经导管灌注化疗药物(DDP 60 mg/m2，CTX 600 mg/m2)后，缓慢注射32PGMS与超液态碘油混悬液. 配制方法： 用前 32PGMS与超液态碘油以100 mg∶1 mL比例振荡混合后注入，术后立即行DSA.

　　1.2.4术后随访和观察指标分别于术后1，2 wk及1，2，3 mo行血常规、肝肾功能、肺功能等指标跟踪复查. 均在治疗前及治疗后1，2，3 mo行胸部CT检查，依据WTO实体瘤疗效标准评价近期疗效. 记录治疗前后临床症状、副作用及并发症.

　　1.2.5近期疗效评价标准按WHO统一评价标准，疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）. 治疗有效率（RR）为CR+PR例数占总例数的百分比. 毒性反应分为0~Ⅳ度.
统计学处理： 治疗有效率以百分数表示；血细胞数量，肝、肾、肺功能指标均以x±s表示，其治疗前后比较采用随机区组设计方差分析以及Dunnettt检验.

　　2结果

　　2.1实验室检查术后1，2 wk及1，2，3 mo的连续血常规、肝肾功能、肺功能等指标跟踪观察. 19例患者出现不同程度白细胞减低，多发生在治疗后2 wk前后，经应用GCSF治疗后恢复正常；所有患者的其余观察指标均未发生明显变化(Tab l).表132PGMS肿瘤血管栓塞内照射加局部灌注化疗的血液学、肝、肾、肺毒性反应（略）

　　2.2临床近期疗效CR 5例， PR 15例，SD 3例，PD 1例，RR 83% (20/24). 症状缓解率： 咯血100%（11/11），胸背痛 6/9，发热4/7，胸闷5/9，肺不张3/6，声音嘶哑1/3，咳嗽39%(7/18)，咯痰4/13；总缓解率54%（41/76）.

　　2.3副反应及手术并发症术后6例患者有发热，平均体温（37.9±0.5）℃，对症后3 d内好转；8例患者术后出现轻微的恶心、呕吐、食欲不振等，经对症治疗后1～2 d恢复；1例出现一过性脊髓缺血, 表现为下肢感觉减退、运动轻度障碍，经抗凝、扩容、激素及其他相应对症治疗，1 d后缓解，可能由于患者应用栓塞剂较多返流引起. 其余患者术后均未并发支气管壁坏死、肋间痛、食管损伤等异位栓塞. 部分患者于治疗后第2周出现轻度白细胞减少，无需特殊治疗即逐渐恢复.

　　3讨论

　　用放射性核素治疗肺癌，国内报道瘤体内同位素微粒植入［6］或经支气管镜介入气道腔内后装放射治疗［7］. 但应用32PGMS经支气管动脉栓塞内照射治疗肺癌未见报道，我们借鉴32PGMS在肝癌中的临床应用，对24例晚期肺癌行32PGMS支气管动脉肿瘤支栓塞内照射治疗，取得较好疗效. 对于肺癌的核素介入治疗，以前均是采用释放γ射线的核素，由于γ射线射程较长，对非靶组织的损伤及环境危害较大. 为了提高肿瘤内照射的剂量，降低全身剂量，近年来多采用释放β射线的32P作为标记核素来替代，且由于32P半衰期适中，更便于临床使用.

　　本组肺癌支气管动脉32PGMS栓塞内照射术的近期疗效好，有效率达83%. 明显高于报道的传统局部灌注化疗有效率（51.9％～53.1%）［8］. 临床症状尤其是咯血、胸痛得到明显缓解. 由于肿瘤嗜碘油，病灶内的碘油沉积也从另一个侧面反映了栓塞化疗的可行性. 32PGMS栓塞内照射术后的CT 随访显示,除肿瘤缩小外，32PGMS碘油混悬剂在肺癌组织内有不同程度沉积. 同时，随访显示栓塞后肿瘤血管支大多减少，部分闭塞.

　　DSA所能显示的是直径0.5 mm以上的血管，而32PGMS碘油混悬液能通过可能存在的微小分支而栓塞脊髓、食管终末血管支，因而在支气管动脉主干行碘油栓塞术有一定风险. 为了提高疗效，减少并发症的发生，32PGMS的选择性栓塞非常重要. 微导管支气管动脉超选择性介入化疗栓塞术治疗肺癌充分体现了介入治疗的微创性. 同时，在操作过程中切忌过分栓塞，宜适可而止，因栓塞物质能返流入可能存在的脊髓支［9］. 我们用微导管超选择性插管，仅发现1例出现脊髓损伤，经积极治疗后完全恢复，减少了肋间动脉栓塞引起的剧烈疼痛和脊髓损伤等严重并发症，手术安全性大大提高. 而且，32PGMS与碘油混合后具有良好的透视下的可视性，便于调节导管位置和控制注药速度，防止误栓. 本组32 PGMS与超液化碘油的混悬液进行栓塞后临床反应轻微，并发症少. 32P所释放的纯β射线，最大射程为0.8 mm，因此对邻近器官无明显放射性损伤，对环境不造成射线污染. 本组24例患者经追踪观察治疗前后肝、肾、肺功能，均未见明显变化，也进一步证实了其安全性.

　　我们的研究结果初步表明： 用32PGMS与超液态碘油的混悬液进行支气管动脉肿瘤支栓塞内照射治疗肺癌是安全和有效的. 然而，关于32PGMS治疗的合适剂量、远期疗效及32PGMS与超液态碘油混悬液进行栓塞内照射治疗是否较其他核素微球或普通栓塞治疗效果佳等尚需进一步的前瞻性研究.

　　【文献】

　　［1］ 敖国昆,张毅军,廖国清,等. 顺铂微球肝动脉栓塞术治疗原发性肝癌的临床应用［J］. 肿瘤与临床康复，1998；5(3):28-31.

　　Ao GK, Zhang YJ, Liao GQ, et al. Clinical evaluation of hepatic artery embolization in treating primary liver cancer using cisplatin microsphere ［J］. Chin J Clin Oncol Rehabil，1998；5(3):28-31.

　　［2］ Zhang DS, Liu L, Jin LQ, et al. Effect of phosphorus32 glass microspheres on human hepatocellular carcinoma in nude mice［J］. World J Gastroenterol, 2004; 10(11): 1551-1554.

　　［3］  严律南,李立,陈晓理,等. 32磷玻璃微球肝动脉灌注治疗晚期肝癌的初步应用［J］. 中华外科杂志, 1996;34(9):526-529.

　　Yan LN, Li L, Chen XL, et al. Radioembolization with 32Plabelled glass microspheres for advanced hepatocellular carcinoma ［J］. Chin J Surg, 1996; 34(9): 526-529.

　　［4］  吴伟岗,张长青,袁世珍,等. 放射性核素32磷瘤内注射治疗胰腺癌的实验研究［J］. 中国实用外科杂志, 2000;20(6):356-358.

　　Wu WG, Zhang CQ, Yuan SZ, et al. Experimental study of intratumor injection of radionuclide 32P to treat pancreatic carcinoma ［J］. Chin J Pract Surg, 2000; 20(6): 356-358.

　　［5］ 姜藻,刘璐,方文,等. 32P GMS在肝动脉放射性栓塞化疗治疗肝癌中的作用［J］. 实用癌症杂志, 2001;16(6):634-636.

　　Jiang Z, Liu L, Fang W, et al. Hepatoartery radioembolism chemotherapy in treatment of hepatic carcinoma ［J］. Pract J Cancer, 2001; 16(6): 634-636.

　　［6］ 张建平,吴关慧,侯文浩,等. 125I籽插植法组织间近距内放疗疗效观察［J］. 上海医学, 2001;24(6):382-383.

　　Zhang JP, Wu GH, Hou WH, et al. Clinical evaluation of intraoperation radiotherapy with percutaneous iodine 125 seed implantation ［J］. Shanghai Med J, 2001; 24(6): 382-383.

　　［7］ 罗祖炎,刘子江,章熙道,等. 支气管动脉灌注与高剂量率支气管腔内放疗联合治疗非小细胞肺癌(附27例报道)［J］. 临床放射学杂志, 1999;18(10):611-614.

　　Luo ZY, Liu ZJ, Zhang XD, et al. Bronchial artery infusion in combination with high dose rate intrabronchial brachytherapy with remote after loading technique for nonsmall cell lung cancer ［J］. J Clin Radiol, 1999; 18(10):611-614.

　　［8］ 苏明涛,曾维英,陈裕明. EAP和CAP方案介入治疗晚期非小细胞肺癌的效果比较［J］. 中国肿瘤临床与康复, 2001;8(4):57-59.

　　Su MT, Zheng WY, Chen YM. A comparison of the therapeutic of EAP regimen and CAP regimen for interventional treatment of advanced non small cell lung cancer ［J］. Chin J Clin Oncol Rehabil, 2001;8(4): 57-59.

　　［9］ Najarian KE，Morris CS. Arterial embolization in the chest ［J］.  J Thorac Imaging，1998;13: 93.