氨基糖苷类药物血药浓度监测现状和发展趋势

【关键词】  氨基糖苷类；药物监测/ 血液；药物毒性

　　氨基糖苷类抗生素抗菌谱广，杀菌活性强，与β-内酰胺类抗生素和非典型结构的β-内酰胺类抗生素有显著的协同作用，特别是具有抗生素后效应，因此在严重的院内感染中具有相当重要的价值，由于氨基糖苷类抗生素的优势与毒性作用都极为突出，为了保证达到有效的治疗浓度和避免潜在的毒性作用，在临床需监测血药浓度，给药方案个体化。虽然测定的方法不少，但测定的成本较高或者效果不理想，不能满足临床上的要求，所以，研究快速、准确、的监测方法成为当务之急。现将氨基糖苷类药物的血药浓度监测现状和趋势综述如下：

　　1  治疗药物监测概况
   
　　治疗药物监测（ＴＤＭ）是近20多年来形成的一门新的医学分支，是临床药与药物浓度测定技术紧密结合的结果。其通过各种化测试手段，定量分析生物样品（主要为血）中药物及代谢产物浓度，探索血药浓度安全范围，并应用各种药代动力学方法得到最适合剂量及投药间隔时间等，实现给药方案个体化，从而使用药安全、有效。同时，由于机技术的高速发展，使数据的处理、分析、保存等极为便利，从而使ＴＤＭ越来越普及。近10年来，国外对抗菌药物ＴＤＭ的可行性进行了大量研究，形成了临床医师、临床药师及其他相关部门共同参与的现代临床医学模式。在过去50年中，抗菌药物因其具有较宽的治疗指数和明显的临床效应，故而ＴＤＭ开展较少。然而，不可否认ＴＤＭ对治疗指数小、毒性大的抗菌药物十分重要，尤其在治疗器官功能减退的患者时，它对提高疗效、减少毒性反应尤为关键。抗菌药物ＴＤＭ的指征为：①治疗指数小、安全范围窄、毒副作用大的药物；②有脏器功能损害的患者；③有效血药浓度在患者中存在明显个体差异，同时药价昂贵，不宜给予所有患者较大剂量的抗菌药物；④某些特殊部位的感染，如中枢神经系统感染，可以确定感染部位是否已达到有效浓度，或者是否浓度过高而可能引起不良反应。

　　2  进行血药浓度监测的必要性
   
　　目前，ＴＤＭ应用最广泛的抗菌药物为氨基糖苷类和多肽类抗生素，在肾功能减退的患者中更被列为常规。对这两类药物的研究也相对较多。氨基糖苷类抗生素是浓度依赖性的，要求较高的峰浓度以提高抗菌活性，较低的谷浓度以减少毒性［1］。Ｃｒｉｓｔ等［2］也曾对氨基糖苷类抗生素使用总量及治疗费用作统计分析，显示ＴＤＭ组和非ＴＤＭ组的平均治疗天数分别为5.9天和10.3天（P<0.0001），平均住院天数为8.4天和11.8天（P<0.005），平均庆大霉素（妥布霉素）使用总量为1258ｍｇ和1981ｍｇ（P<0.0001）。相应的住院费用ＴＤＭ组的每个患者少用725美元。可见，实施了ＴＤＭ后，由于将药物浓度控制在适当范围内，使药物使用量减少，疗程和住院时间缩短，亦使费用降低。据报道［3］，在我国182万聋哑儿童中，50%～73%氨基糖苷类抗生素中毒的受害者。
   
　　以硫酸奈替米星为例，硫酸奈替米星是新一代半合成氨基糖苷类抗生素［4］，它主要用于大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、肠杆菌属等革兰阴性菌所致的感染，它作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成，其具有良好的体内、外抗菌活性，主要特点是是对耐药菌有独特的疗效［5，6］，是目前临床氨基糖苷类抗生素中较好的品种。随着其在临床日益广泛的应用，有关其不良反应的报道也日渐增多。它的不良反应主要表现在肾毒性［7，8］、耳毒性［9］、变态反应［10，11］等，Kahlmeter等［12］收集了1975～1982年间共1万余例病例，奈替米星引起的肾毒率为12.4%。导致其产生不良反应的高危因素有：疗程过长、用药剂量过大、血药峰浓度或谷浓度过高、患者年龄过大、用药前肾功能不良、合用其它药物等。由于氨基糖苷类抗生素固有的毒副作用，治疗期间，应定期监测尿常规、ＢＵＮ和Ｃｒ等，有条件者应进行血药浓度监测，调整用药剂量，使血药谷浓度＜2mg/L、血药峰浓度＜16mg/L，且不宜持续较长时间（如2～3h以上）。

　　3  血药浓度监测的趋势
   
　　ＴＤＭ的测定方法要求专属性强、快速、价廉、重现性好。目前，测定氨基糖苷类药物的方法主要有微生物法、免疫分析法、色谱法等。微生物法［13］是20世纪80年代以前的主要测定方法，它最大的优点是能用于各种抗生素的分析，方法简便，操作容易，样品用量少，无需繁琐的样品处理，其灵敏度虽然不高（约为1mg/L），但亦能满足临床常规血药浓度的要求，主要缺点是特异性不强，受同时使用的其他抗生素的干扰，也不能同时测定有药理活性的代谢产物的浓度，测定周期较长，许多因素会影响测定结果，如培养基的酸碱度，琼脂的离子浓度，所用细菌的种属，温育时间及浓度等，因此准确度较差。随着色谱技术的发展，高效液相色谱法（ＨＰＬＣ）也为一些实验室采用。与微生物法相比，ＨＰＬＣ灵敏度高、特异性强且快速，可是其样品预处理较为复杂。且常需进行衍生化［14，15］后才能测定，操作繁琐，不适于其体内药物浓度的常规检测。此外，有ＨＰＬＣ-ＩＤＰ法的报道［16］，ＨＰＬＣ-ＩＤＰ法是在流动相中添加具有检测响应的检测剂来完成响应低或无响应化合物分离检测的一种有效方法，它以烟酰胺为检测剂，庚烷磺酸钠为反离子，测定血清中硫酸奈替米星的含量。目前应用较多的为荧光偏振免疫法（ＦＰＩＡ）［15，16］，其具有ＨＰＬＣ法的优点且样品不需特殊处理，但仪器（ＴＤｘ）较为昂贵，试剂有效期短，如标本量少，为降低成本，难以随时测定。

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  　　［1］ Cheymol G，Poirier JM.Recent aspect of monitoring the dosage of a minoglycosides and vancomycin ［J］.Bull Acad Natl Med，1998，182（2）：285-297.

　　［2］ Crist KD，Nahata MC，Ety J.Positive impact of a therapeutic drug monitoring program on total aminoglycoside and cost of hospitalization ［J］.Ther Drug Monit，1987，9（3）：306-310.

　　［3］ 唐镜波.目前抗菌药临床应用中的某些问题与对策［J］.中华内科杂志，1997，77（5）：323-324.

　　［4］ 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学［M］.15版.北京：人民卫生出版社，2003：79-80.

　　［5］ Gagic N，Rennie R，Kiss I，et al.Blinded investigator comparison of ticarcillin clavulanic acid netilmicin metronidazole as prophylaxis in surgery for acute chlecystitis ［J］.Curr Ther Res，1989，45（3）：460.

　　［6］ Roscioni C，Pennelli GM，Monaco G.Indications of netilmicin and tobramycin for urinary tract infections ［J］.Farm Clin，1988，27（2-3）：31.

　　［7］ 王依心.奈替米星引起急性肾功能衰竭1例［J］.医药导报，2002，21（9）：185.

　　［8］ 李占英，屈桂秋，陈亚平.奈替米星致肾损害2例［J］.药物不良反应杂志，1999，1（1）：50.

　　［9］ Seligmann H，Podoshin L，Ben-David J，et al.Drug-induced tinnitus and other hearing disorders ［J］.Drug Safety，1996，14（1）：198.

　　［10］ 郑文娴，吴蓓茸，卢丽贞，等.静滴西索米星致过敏反应２例［J］.临床药学杂志，2001，10（1）：34..

　　［11］ 沈兆华，赵胜男.静滴硫酸西索米星注射液致过敏性休克１例［J］.首都医药，２００１，８（１）：４３.

　　［12］ Kahlmeter G，Dahlager J.Am inoglycoside toxicity-A revew of clinical sudies published between 1975 and 1982 ［J］.J Auti microb Che moth，1984，12（Suppl A）：9.

　　［13］ 汪冰，张慧琳，吕晓菊，等.奈替米星体液浓度测定的方法学研究［J］.中国抗生素杂志，1997，22（2）：115-117.

　　［14］ Tawa R，Hirose S，Fujiaoto T.Determination of the aminoglycoside antibiotics sisomicin and netilmicin dried blood spots on filter discs，by high performance liquid chromatography with pre-column derivatization and fluorimetric detection ［J］.J Chromatogr Biomed Appl，1989，490（5）：125.

　　［15］ Blaser J，Rieder HL，Luthy R.Ineterface-area-to-volume ratio of interstitial fluid in humans determined by pharmacokinetic analysis of netilmicin in small and large skin blisters ［J］.Antimirob Agents Chemother，1991，35（5）：837-839.

　　［16］ 袁成，王景祥，高卫.高效液相色谱—间接光度检测法测定血清中硫酸奈替米星浓度［J］.中国药学杂志，1998，33（4）：235-237.

　　［17］ 司徒冰，梁智江，黄永英，等.31例患儿奈替米星血药浓度监测与分析［J］.中国临床药学杂志，2002，11（3）：175-176.

　　［18］ 孙淑娟，苏乐群，李宏建，等.奈替米星血药浓度、血清杀菌活性与给药方案的相关性研究［J］.中华感染学杂志，2001，11（2）：87-89.