Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌化学治疗的现状和新进展

【关键词】  鼻咽肿瘤；

　　放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段。对早期患者单纯放射治疗的5年总生存率高达80%以上。然而，鼻咽癌的临床与生物学行为特点导致其不易被早期发现，患者就诊时多为中晚期，为进一步提高鼻咽癌的局部控制率和降低远处转移率，人们已将化疗作为综合治疗的主要组成部分进行了大量随机研究。化学治疗用于鼻咽癌约有三十年的，已由单药治疗至多药联合化疗。治疗方式有同期放化疗、辅助化疗、新辅助化疗、姑息性化疗等，其中同期放化疗效果最明确，笔者就此予以综述。

　　1  同期放化疗
   
　　同期放化疗是指鼻咽癌在放射治疗的同时使用化疗。晚期鼻咽癌化疗效果的增益，以同期放化疗的作用最为明确。DDP是目前最常应用的药物，在体内外均证明其具有独特的放射增敏作用，而且其常规剂量对骨髓抑制较轻，与放疗毒性不相重叠［1］。DDP与放射治疗同时应用的最适方法尚未确立。目前有每日低剂量、每周中剂量和3个周高剂量等。日本对本国17个医疗机构鼻咽癌患者的资料进行分析后认为，对于局部晚期者，含铂类方案同期放化疗的疗效最好［2］，香港和的Ⅲ期临床试验发现同期放化疗可显著提高局部晚期者的局控率、无瘤生存率及总生存率，并可明显推迟出现远处转移的时间［3～5］。香港Chan等［3］的研究中同期放化疗组5年总生存率提高13%(P=0.048)。在T3～4期患者中这一差异更为显著(P=0.014)，无瘤生存率亦明显提高，推荐在高发区使用DDP同期放化疗作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案。中国台湾阳明大学的研究结果［5］显示5年无瘤生存率、无局部复发生存率及总生存率同期放化疗较单纯放疗均显著提高(71.6% vs 53.0%，89.3% vs 72.6%，72.3% vs 54.2%)，并认为同期放化疗在提高生存率方面的优势确切。中山大学肿瘤防治中心张力等［6］进行的Ⅲ期临床试验亦显示同期放化疗较单纯常规放疗可显著提高局部晚期患者的2年总生存率、无复发生存率和无远处转移生存率(100% vs 77%，P=0.01;96% vs 83%，P=0.02;92% vs 80%，P=0.02)。王秀清等［7］的研究中同期放化疗亦优于单纯放疗，3年无瘤生存率分别为59.2% vs 38.6%(P<0.05)；3年无远处转移生存率为84.1% vs 66.1%(P<0.05)。可见尽管最佳化疗方案和用药方式尚未确定，同期放化疗在提高局部晚期鼻咽癌局部控制率、无瘤生存率、无转移生存率等方面显示了其增益作用。

　　2  同期放化疗加辅助化疗
   
　　辅助化疗是指放射治疗后使用的化疗。美国The Intergroup Study进行的一项前瞻性随机对照研究，将同期放化疗加辅助化疗与单纯放疗进行比较。结果两组3年无进展生存率为69% vs 24%，P<0.001，3年总生存率为76% vs 46%，两组相比差异有显著性［8］。这是第一个使用同期化放疗加辅助化疗与单纯放疗相比，能够明显延长生存期的随机对照临床试验。自从该试验发表以来，同期放化疗(DDP 100mg/m2，1次/3周，连续3个周期)加辅助化疗(DDP 80 mg/m2，第1天；5-FU 1g/m2，第1～4天，每4周1个周期，连续3个周期)已成为美国Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌的标准治疗模式。但因为该试验报道的单纯放疗组生存率明显低于香港等鼻咽癌流行地区单纯放疗的生存率， 同期放化疗生存率并不明显好于香港等鼻咽癌流行地区单纯放疗的生存率，而且该试验中，组织学WHOⅢ型仅占45%，这与流行区该型约占95%的比例，差异有显著性。为此，中国香港Lee等［9］在香港地区对348例Ⅲ/Ⅳ期患者中亦采用同一方案治疗，放化疗组3年局部控制率显著提高(92% vs 82%)，3年无瘤生存率亦提高(72% vs 62%)。国内胡巧英等［10］进行同期化放疗加辅助化疗与单纯放疗研究，两组患者1、3、5年生存率分别为92.7% vs 81.2%，78.6% vs 52.7%，64.2% vs 42.3%，5年累积远处转移发生率为15.0% vs 35.0%，两组比较差异均有显著性。

　　3  新辅助化疗加同期放化疗
   
　　新辅助化疗指放疗前使用的化学治疗。Abdullah等［11］对110例鼻咽癌患者进行2周期新辅助化疗后同期放化疗Ⅱ期临床实验，中位随访时间37个月，3年总生存率71%，认为新辅助化疗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌安全有效。Oh等［12］对27例鼻咽癌患者进行3周期新辅助化疗后同期放化疗Ⅱ期临床实验，中位随访时间52个月，5年生存率77%，认为新辅助化疗联合同期放化疗治疗鼻咽癌安全有效，效果满意。Founlzilas等［13］观察47例经新辅助化疗联合同期放化疗治疗的鼻咽癌患者，2年无进展生存率62%。高剑铭等［14］开展新辅助化疗加同期放化疗与单纯放疗治疗局部晚期鼻咽癌比较，放疗加化疗生存率和无瘤生存率优于单纯放疗。Ⅲ期患者组单纯放射治疗者中位生存期和中位无瘤生存期分别为85.1个月和82.9个月，而化疗加放疗为94.5个月和89.5个月(P<0.05)。Ⅳa期患者组单纯放射治疗者中位生存期和中位无瘤生存期分别为44.4个月和40.3个月，化疗加放疗组为82.4个月和69.6个月(P<0.05)。

　　4  新辅助化疗加放疗加辅助化疗
   
　　香港Chan等［4］进行的一项前瞻性随机对照研究将新辅助化疗加放疗加辅助化疗与单纯放疗进行比较，两组的总生存率及无瘤生存率差异无显著性。伍尤华等［15］采用新辅助化疗加放疗加辅助化疗，近期肿瘤消退率单放组为71.4%，综合组为90.5%;随访5年期间，远处转移率综合组为23.8%，单放组为47.6%；出现远处转移的平均时间综合组为20.4个月，单放组为7.9个月；5年无瘤生存率综合组高于单放组，差异有显著性(P均<0.05)；5年总生存率差异无显著性(P>0.05)。

　　5  新辅助化疗
   
　　新辅助化疗对鼻咽癌局部症状的控制是迅速有效的，有几项研究表明新辅助化疗可提高无远处转移生存率、无瘤生存率和总生存率。蔡长青［16］等对94例≥N2期鼻咽癌进行新辅助化疗加放疗与单放疗比较，5年生存率为70.8% vs 56.6%，远处转移率为20.8% vs 56.6%，平均转移时间综合组为19个月，单放组为9个月，两组差异有显著性(P<0.05)。
   
　　然而多数前瞻性的随机对照研究得出新辅助化疗对远期生存率无显著改善的结论［17～20］。EI-Weshi［21］发现对新辅助化疗PR和（或）CR的鼻咽癌患者的5年生存率和无瘤间隔期显著性高于新辅助化疗无效者(60% vs 16%， 59% vs 18%)，认为鼻咽癌对新辅助化疗的有效率是预测患者预后的有力指标。美国M.D. Anderson癌症中心的Garden［22］ 则认为，由于新辅助化疗可能有效控制远处微转移灶，可在暂不适宜进行放疗的晚期患者中立即开始使用，新辅助化疗的有效率是预测患者预后的有力指标，可据其反应决定下一步的治疗方案。因此尽管未能在大宗随机研究中体现出对生存率的显著优势，新辅助化疗在鼻咽癌治疗方面的地位仍不容忽视。

　　6  辅助化疗
   
　　关于辅助化疗的研究，较早的一篇是意大利Rsi等［23］进行的一项前瞻性随机对照试验，结果显示辅助化疗(VCR加CTX加ADM)组与单纯放疗组总生存率及无复发生存率差异均无显著性。因为该试验使用的是非含铂方案，近来台北的Chi等［24］使用含铂方案PFL进行研究。辅助化疗组和单纯放疗组5年生存率及无复发生存率相比仍无统计学意义。

　　7  姑息性化疗
   
　　姑息性化疗是指对复发和(或)转移的鼻咽癌患者进行减轻症状和延长生存期的化疗。有少数病例可长期存活。Lin报道［5］鼻咽癌远处转移2年生存率<10%，不治疗者中位生存期3～6个月，通过化疗治疗中位生存期8～12个月。鼻咽癌对化疗敏感，缓解率较高的单药有顺铂(DDP)、5-氟脲嘧啶(5-FU)、多柔比星(ADM)、氨甲喋呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)和博莱霉素(BLM)等。大量的临床试验已证实多药联合化疗优于单一用药，鼻咽癌姑息性化疗模式已由单药治疗过渡至多药联合化疗。临床试验已证实含铂方案相比于不含铂方案有着较高的缓解率。Chan等［3］了巴黎、多伦多和香港3个研究中心的9篇有关资料，显示含DDP方案联合化疗有效率为50%～91%，而不含DDP的方案疗效低于40%。现在最常使用的联合化疗方案是PF(DDP加5-FU)，DDP加5-FU/CF加docetaxel(TPFL)等方案，特别是后者值得在NPC上尝试。有学者报道［25］，该方案有效率为93%～100%，CR率为61%～63%，3年DFS高达78%。国内彭玉龙［26］对18例复发或转移鼻咽癌采用DPF联合化疗方案治疗，CR 2例，PR 13例，CR加PR 15例，总有效率为83.3%。
   
　　现有的姑息性化疗方案虽然能够取得较高的近期有效率，但缓解期短，所以人们仍然在尝试新的联合方案或使用新的药物。分子靶向治疗是目前研究热点，一项Ⅱ期研究报道了铂类治疗失败的鼻咽癌患者，使用卡铂加西妥昔单抗（Cetuximab C225）取得了临床获益［27］。

　　8  结语
       
　　单纯化疗极难治愈鼻咽癌，与放疗同期进行可提高局部晚期者总生存率，同期放化疗可望成为中晚期鼻咽癌的标准手段。含铂方案是目前最有效的组合方案，但含铂方案的药物组合、剂量及周期没有形成标准。新辅助化疗和辅助化疗是否提高生存率尚无定论，有待于大规模的随机对照研究。同期放化疗加辅助化疗生存率的改善是单纯得益于同期放化疗，还是两者有协同作用，这需要与同期放化疗对比研究，才能明确。分子靶向药物与放疗组合是否带来增益，须进一步探讨。

【】
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