妊高征患者瘦素和胰岛素抵抗等代谢因素之间及血压的相关性研究

              作者：梁桂玲，梁宁安，符春晖

【摘要】  目的 探讨妊娠高血压综合征(妊高征)患者血清瘦素、胰岛素(INS)水平和胰岛素抵抗之间的相关性，以及对血压的影响。方法 以妊高征79例（其中轻度21例、中度19例、重度39例）作为研究对象；并与同期正常产妇30例为对照组。观察各组动脉血压、空腹血糖(FBG)、INS、瘦素水平；并胰岛素抵抗指数（IRI）。结果 两组孕妇FBG水平差异无显著性（P>0.05）；但妊高征组血浆FBG、INS和IRI水平均明显高于对照组(P＜0.01或0.05)；不同程度的妊高征组瘦素、INS和IRI比较差异也有显著性(P<0.01或0.05)。妊高征组血压与胰岛素抵抗呈正相关(P<0.01)；与瘦素、INS水平的相关性则不明显。INS和瘦素水平、IRI之间具有明显的相关性(P<0.05或0.01)。结论 妊高征患者存在有高INS和高瘦素水平及胰岛素抵抗等代谢紊乱；其中胰岛素抵抗与患者的血压明显相关。

【关键词】  妊娠并发症；高血压；瘦素；胰岛素抵抗；多元分析；因素分析，统计学

　　Abstract:  Objective  To investigate the association among serum leptin，insulin (INS) level and insulin resistance in patients with pregnancy-induced hypertension (PIH) and their effects on blood pressure.  Methods  Seventy-nine patients with PIH (21 mild，19 moderate and 39 severe PIH) and thirty normal subjects as controls were enrolled in this study.Blood pressure and serum concentration of fasting insulin，fasting blood glucose (FBG)，leptin were measured.Insulin resistance index (IRI) was calculated.  Results  In comparison to the control group，the FBG level was as high as the PIH group (P>0.05)；the levels of plasma FBG，INS and IRI in the PIH group were higher (P<0.01 or 0.05).In mild to severe PIH，the levels of serum leptin，INS and IRI were significant difference (P<0.05 or 0.01).In PIH group，positive association between blood pressure and insulin resistance was found (P<0.01)，insignificant correlation between leptin and INS level was found；and positive associations between INS and leptin level，IRI were found (P<0.05 or 0.01).  Conclusion  The data indicated that the high serum levels of leptin，insulin，and IRI correlates to the metabolism disorders in women with PIH；and IRI correlates to blood pressure.
   
　　Key words:  pregnancy complication；hypertension；leptin；insulin resistance；multiplicity analysis；factor analysis，statistics

　　妊娠高血压综合征（妊高征）的病理生理特征之一代谢紊乱，即脂肪代谢障碍、高瘦素血症、葡萄糖耐量异常和胰岛素抵抗，这些异常的病理生理状态都可能与血压有关［1］。本组测定了妊高征患者和正常妊娠妇女血浆瘦素和胰岛素(INS)水平以及计算胰岛素抵抗指数(IRI)等，观察妊高征患者与这些因素之间的相关性，对血压的影响，旨在探讨妊高征与瘦素水平、胰岛素抵抗等代谢因素的关系。

　　1  对象与方法

　　1.1  对象  选择2003年6月～2005年6月在我院产科分娩的妊高征病人79例，妊高征组均符合《妇产》(第5版)制订的诊断标准［2］，年龄为26.7±3.7岁；孕36±3.6周；其中轻度21例，中度19例，重度39例。选取同期住院年龄和孕周相仿的正常妊娠妇女30例作为对照组，年龄27.1±4.2岁；孕36±3.5周。两组年龄、孕周相比差异无显著性；既往无高血压、糖尿病、心脏病及肾病史，无吸烟史。

　　1.2  方法

　　1.2.1  血压测量  受检者在前均未使用降压药物，采用Korotokoff法，取卧位休息10min以上，测量右上臂血压，取3次的平均值。

　　1.2.2  实验室检查  取分娩前清晨空腹12h的静脉血，测定血浆中空腹血糖（FBG）。瘦素、胰岛素（INS）、C-肽水平为上述静脉血离心分离血清，于-70℃保存，统一采用放免法测定，瘦素测定试剂盒由北京北方生物技术研究所生产，检测的灵敏度分别为，批内变异系数(CV)＜5%、批间CV＜10%。INS测定试剂盒由海军总放射免疫技术中心提供。IRI采用稳态模式评估法的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）评价胰岛素抵抗，HOMA-IR=FBS（mmol/L）×INS（u/L）/22.5［3］，由于呈非正态分布，故在此基础上再取对数。

　　1.2.3  统计学处理  所有数据采用SPSS10.0统计软件包分析，各组间计量数据以x±s表示，先进行方差齐性检验，相等情况下采用t检验；多组间多因素采用方差分析；应用多元直线相关分析和偏向关系分析，建立直线回归方程，考察各因素与血压的相关性。

　　2  结果

　　2.1  两组各项指标比较  妊高征组FBG高于正常组，但差异无显著性(P>0.05)；妊高征组血浆瘦素、INS水平和IRI均明显高于对照组(P<0.05或0.01)。不同程度的妊高征孕妇分组之间，瘦素、INS和IRI差异也有显著性(P<0.05或0.01)，见表1。

　　表1  两组各项指标比较（略） 

　　与对照组间比较，a：t=2.01，P＜0.05；b：t=3.49，c：t=3.26，P＜0.01；不同程度妊高征组之间方差分析，d：F=3.47，P＜0.05；e：F=4.56，P＜0.05；f：F=7.12，P＜0.01。

　　2.2  相关分析  妊高征组血压与IRI明显呈正相关；与瘦素、INS水平的相关性则不明显。INS和瘦素水平、IRI之间具有明显的相关性，见表2。

　　表2  瘦素、C-肽及INS等水平与血压的多元相关分析（略）

　　注：a:P＜0.05，b:P＜0.01

　　2.3  因素分析  妊高征组中以平均动脉压为应变量，采取前进法（进入指标F=2.74，排除指标F=3.84），建立以下方程。仅IRI可进入方程，平均压=45.65+1.827×IRI，R2=0.196、F=9.874，P＜0.01；当去除IRI因素后，瘦素、INS水平可进入方程，平均压=82.408+29.491×INS水平+1.217×瘦素水平，R2=0.173、F=5.743，P＜0.05。

　　3  讨论

　　妊高征的原因尚无一致公认的理论，胰岛素抵抗等代谢异常可能是其发病的原因［4］。在临床以INS抵抗为特征的代谢综合征包含血浆高INS水平、高瘦素水平、高脂血症及糖耐量异常等多种因素［5］，本组就妊高征孕妇的部分代谢因素之间的相关性和对血压的影响进行探讨。妊娠期瘦素水平增高，随妊娠过程的变化而变化，可能与多因素有关，如：妊娠期INS和皮质醇水平的升高，刺激脂肪细胞合成，使母体脂肪积累增加，而脂肪细胞是产生瘦素增多的原因，并可能存在瘦素抵抗［6］；胎盘滋养层细胞也能合成和分泌瘦素，进一步提高了孕妇瘦素浓度。另外Mise等［7］发现，妊高征患者的胎盘组织中瘦素mRNA 表达增加，胎盘瘦素mRNA水平与血浆瘦素水平成正比，提示妊高征患者胎盘产生瘦素增加，是血中瘦素水平升高的主要原因；缺氧状态下Bewo 细胞分泌瘦素增加，表明妊高征患者的胎盘缺氧是胎盘合成瘦素增加的原因，说明瘦素水平升高也反映了胎盘缺氧和低灌注的状态。高瘦素水平可激活交感神经可能是其调节血压的主要原因，通过肾素—血管紧张素—醛固酮系统对血压进行调节［8］。目前已发现，妊高征妇女交感神经兴奋性提高，而瘦素有交感神经兴奋作用，因此瘦素激活交感神经可能是其参与妊高征发病的机理［9］，与本组观察的相近似。妊高征患者血清瘦素水平较正常孕妇明显升高，且随病情加重，瘦素水平更高，表明瘦素水平升高与妊高征的发病有关。结果还显示，妊高征患者血浆INS水平、IRI明显升高，且随病情加重而更高，表明这些因素对妊高征的发病有着重要影响。妊娠期间，由于各种与妊娠有关的激素增加、脂肪积累和游离脂肪酸增多等代谢的改变，出现高INS血症和糖耐量异常，部分孕妇适应不了体内的高代谢状态，导致INS敏感性明显降低，分泌明显增加，血浆INS增加到一定程度可引起血压升高。还有研究证实在孕妇早期干预INS有利于妊高征的控制及减少发生心血管疾病的危险性［10］。另外妊高症患者体内INS和瘦素水平、INS抵抗之间具有明显的相关性，即存在高INS、高瘦素血症和INS抵抗等的代谢紊乱，这些代谢因素之间相互影响。既往的研究表明［11］：INS通过刺激瘦素mRNA 的表达和蛋白质释放，影响瘦素水平。慢性高瘦素血症引起非肥胖鼠血压明显升高、INS抵抗和高INS血症［12］。妊娠期间可出现脂肪积累，游离脂肪酸增加及体内激素的许多变化，部分妊高征病人在高代谢状态下，表现为高胰岛素血症和糖耐量异常，血中INS和高瘦素均可增强血管收缩作用，与高血压和内皮细胞功能紊乱，共同参与妊高征的发病。我们还发现尽管正常产妇与妊高征组间血浆INS、瘦素水平差异具有显著性，但相关性分析和建立的直线回归方程中，孕妇血压却仅与IRI具有相关性，说明IRI可能是影响妊高征患者血压的独立危险因素之一，而INS、瘦素水平等因素可能同原发性高血压患者，是依赖于INS抵抗因素影响血压［13］。报道［8，14］也有类似的说明，即虽然妊高征患者血浆INS、瘦素水平明显高于正常妊娠妇女，但是血浆INS、瘦素水平与收缩压或舒张压均无显著性相关。有关妊高征孕妇血浆INS、瘦素水平与血压的相关性即对血压的影响机制仍需要进一步的探讨。总之，部分妊娠期的孕妇体内可能存在有与高瘦素和高INS水平相关的瘦素抵抗、INS抵抗为表现的代谢紊乱，而这些因素与血压异常增高有着较为密切的相关性。

【文献】
  　　［1］ 李书勤，汪秀娟，张轶清，等.瘦素、胰岛素、C-肽与妊娠高血压综合征发病的关系［J］.中华妇产科杂志，2003，38(1):33-34.

　　［2］ 乐杰.妇产［M］.第5版.北京:人民卫生出版社，2000.114-123.

　　［3］ Haffner SM，Miettinen H，Stern MP.The homeostasis model in the San Antonio Heart Study ［J］.Diabetes Care，1997，20(7):1087-1092.

　　［4］ 李日 文.产科领域的胰岛素抵抗［J］.国外医学(妇幼保健分册)，2003，14（2）：65-68.

　　［5］ He J，Klag MJ，Caballero B，et al.Plasma insulin levels and incidence of hypertension in African Americans and whites［J］.Arch Intern Med，1999，159(5):498-503.

　　［6］ Baumann H，Morella KK，White DW，et al.The full length leptin receptor has signaling capabilities of interleukin 6-type cytokine receptors ［J］.Pros Natl Acad Sci USA，1996，93(16):8374-8378.

　　［7］ Mise H，Sagawa N，Matsumoto T，et al.Augmented placental production of leptin in preeclampsia: possible involvement of placental hypoxia ［J］.J Clin Endocrinol Metab，1998，83(9):3225-3229.

　　［8］ Laivuori H，Kaaja R，Koistinen，et al.Leptin during and after preeclamptic or normal pregnancy: its relation to serum insulin and insulin sensitivity ［J］.Metabolism，2000，49(2):259-263.

　　［9］ Maretinoz E，Gonozalez M，Pasce S.Serum leptin level and the severity of preeclampsia ［J］.Arch Gynecol Obstet，2000，264(1):71-73.

　　［10］ Allen SR.Gestational diabetes: a review of the treatment options ［J］.Treat Endocrinol，2003，2(5):357-365.

　　［11］ Mantzoros CS，Moschos SJ.Leptin: in search of role(s) in human physiology and pathophysiology ［J］.Clin Endocrtnol(Oxf)，1998，49(5):551-567.

　　［12］ Aizawa-Abe M，Ogawa Y，Masuzaki H，et al.Pathophysiological role of leptin in obesity-related hypertension ［J］.J Clin Invest，2000，105(9):1243-1252.

　　［13］ 章建梁，秦永文，郑兴，等.血清瘦素浓度与原发性高血压的关系［J］.动脉硬化杂志，2003，11(7):625-628.

　　［14］ 胡坤，严亚迎.妊高征患者血清瘦素水平的初步研究［J］.中国优生与遗传杂志，2003，11(6):74-75.