N_取代苄基氟哌啶醇氯化物的合成及其扩张冠状动脉活性的研究
作者：何小英,王锦芝,郑锦鸿
【关键词】 N_取代苄基氟哌啶醇氯化物；冠状动脉螺旋条；构效关系
［摘要］目的:合成N_取代苄基氟哌啶醇氯化物并研究其对猪冠状动脉的作用。方法:以氟哌啶醇为原料，分别与取代氯苄化合物回流下反应得到N_取代苄基氟哌啶醇氯化物。采用生物检定法研究目的化合物对KCl致猪冠状动脉收缩曲线的影响。结果:合成了7个新化合物(F1～F7)，生物活性实验表明：所有目的化合物均可使KCl致猪冠脉收缩曲线压低。其中F7表现出强的扩张冠脉的活性。结论:N_取代苄基氟哌啶醇季铵盐衍生物的扩血管活性与化学结构有着密切的关系，分子中哌啶环苄基苯环上取代基的不同和取代位置直接影响化合物的扩血管活性。
［关键词］N_取代苄基氟哌啶醇氯化物；冠状动脉螺旋条；构效关系
［Abstract］Objective: To study the synthesis of N_substituted benzyl haloperidol chlorides and coronary arterial relaxation. Methods: Haloperidol was reacted with different substituted benzyl chlorides in reflux condition to synthesis the title compounds(F1～F7). The biological activities of these compounds were tested by bioassay of isolated porcine coronary arterial strips. Result: Seven N_substituted benzyl haloperidol chlorides were synthesized. The title compounds inhibited partially the KCl_induced contractions on porcine spiral strips. F7 indicated stronger and potential effect. Conclusion: Preliminary structure_activity relationship shows that the electrical property and site of substitute on benzyl are probably the important factors affecting vasodilative activity.
［Key Words］N_substituted benzyl haloperidol; coronary arterial strips; structure_activity relationship
氟哌啶醇（hal）为经典丁酰苯类抗精神病药物。hal对动物冠状动脉收缩有调节作用，但因严重的锥体外系反应，妨碍其作为心血管药物使用［1～3］。作者利用Hal的哌啶环基团，合成了7个N_取代苄基氟哌啶醇氯化物，并以生物检定法观察目的化合物对KCl致猪冠状动脉收缩曲线的影响。
1 材料与方法
11 动物标本
新鲜猪心由汕头市第一肉联厂提供。
12 仪器与试剂
XT4型显微熔点测定仪(北京科仪电光仪器厂,，温度计未校正)；FTIR Impact 410型红外光谱仪(Nicolet公司，美国，KBr压片)；AV_300型核磁共振仪(Bruker公司，德国，TMS为内标)；FTMS_2000型质谱仪(Nicolet公司，美国)；Erba1106型元素分析仪(Carlo公司，意大利)；BJ_420生物机能实验系统(成都泰盟科技有限公司，中国)；JZ_101型张力换能器(北京三友卓越科技有限公司，中国)。Hal(上海第十五制药厂，中国)；取代氯化苄(Sigma_Aldrich公司，美国)；聚乙二醇400(PEG 400，上海化学试剂公司，中国，化学纯)；Krebs液（广州化学试剂厂，中国，NaCl 69g/L，KCl 035g/L，CaCl2 028g/L，NaHCO3 21g/L，MgSO4・7H2O 029g/L，KH2PO4 0162g/L，葡萄糖20，pH 74）；其它试剂均为市售分析纯。
13 方法
131 N_取代苄基氟哌啶醇氯化物(F1～F7)的合成
Hal(10g)溶于氯苄或取代氯苄(10mL)中，加热至80～90℃，反应24h。反应结束后将反应液冷却至室温，抽滤得白色粉末粗品。乙醇_乙醚重结晶，得N_取代苄基氟哌啶醇氯化物纯品(图1)。
132 冠状动脉条生物活性检定①标本制作：将猪心快速置于Krebs液内，仔细分离猪冠状动脉右支起始段，将周围结缔组织剥离干净，取第一分支处后一段。将螺旋肌条(5mm×15mm)两端扎线悬挂于盛有Krebs液〔5mL，(37±05)℃〕的恒温浴槽中，连续通入混合氧(体积分数95% O2+体积分数5% CO2)。施加2g前负荷，稳定期间每隔15min更换一次新鲜Krebs液。实验中张力变化观测值由张力换能器记录于BL_420型生物机能实验系统。连续2次收缩曲线幅度变化小于10％者为可用标本。②生物活性检定：给予40mmol/L KCl并描记收缩曲线，达最大效应时再给予20μmol/L目的化合物，观察目的化合物分别对KCl致猪冠脉螺旋条收缩作用的影响。每完成1次实验后冲洗4次，稳定2h再进行实验。
14 统计学处理
实验数据用±s表示，数据处理采用SPSS 100统计软件进行单因素方差分析。表2 N_取代苄基氟哌啶醇氯化物(F1～F7)的波谱数据（略）
2 结果
21 合成的7个目的化合物的结构和物理常数见表1。IR、MS、1HNMR及元素分析数据见表2。表1 N_取代苄基氟哌啶醇氯化物(F1～F7)的物理常数（略）
22 所有目的化合物均可使KCl所致猪冠状动脉条的收缩曲线压低，即F1～F7表现为不同程度的抑制血管收缩活性，其中F4和F7的扩冠活性较强(表3，图2)。表3 目的化合物拮抗KCl所致冠状动脉条的收缩抑制率（略）
3 讨论
Hal有扩冠作用［4］，用其上的哌啶基团，可合成一系列Hal季铵盐衍生物。季铵盐类的高极性使其脂溶性较小，难以通过血脑屏障，避免了中枢反应，同时保留甚至提高其扩张血管的活性［5,6］。其对KCl所致离体豚鼠冠脉流量减少的拮抗作用比Hal略强，此类化合物的扩冠机制初步断定是通过阻断细胞膜钙通道而影响冠状动脉血管的收缩［7,8］。
我们设计合成了7个N_取代苄基氟哌啶醇氯化物(F1～F7)，以考察此类化合物哌啶环N原子上苄基苯环上取代基的电性效应及取代位置对活性的影响。经初步研究其构效关系结果提示，所有目的化合物均不同程度地表现出扩张冠状动脉的活性；对于苄基苯环上相同取代基不同位置的取代，间位取代优于邻位和对位取代，且间位甲基取代者F7优于间位氯取代者F4。此类化合物在整体动物的药理活性表现有待进一步研究，为N_取代苄基氟哌啶醇氯化物的结构优化和构效关系提供有利依据。
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