氟哌啶醇季铵盐衍生物抗实验性心律失常的作用
作者：黄展勤，石刚刚，刘幸平，高分飞，李长潮
［摘要］目的：研究氟哌啶醇季铵盐衍生物(F2)抗实验性大鼠心律失常的作用。方法：采用氯化钡(BaCl2)诱导的心律失常大鼠模型，观察F2对实验性心律失常的预防作用。结果：静注F2(2mg/kg)、利多卡因(2mg/kg)及维拉帕米(2mg/kg)均可减少大鼠心律失常发生率，降低死亡率并缩短心律失常的持续时间。结论：F2对BaCl2诱导的大鼠心律失常有较好的预防作用。［关键词］氟哌啶醇；心律失常；氯化钡
［Abstract］Objective：To study the effects of quaternary ammonium salt derivative of haloperidol(F2)on experimental arrhythmia induced by barium chloride(BaCl2). Methods：The arrhythmic models induced by BaCl2 in rats were used to observe the preventive effects of F2 on experimental arrhythmia. Results：F2(2mg/kg)could decrease the incidence rate and mortality rate of arrhythmia, and shorten the duration of arrhythmias induced by BaCl2. Conclusion：F2 has significant effects on BaCl2_induced arrhythmia in rats.
［Key Words］haloperidol; arrhythmia; barium chloride
在前期的系列研究中，我们发现氟哌啶醇季铵盐衍生物(F2)具有良好的扩张血管及抗心肌缺血的作用［1～4］，其机制可能与其阻断大鼠心肌细胞膜钙通道［5］有关。此外，F2对大鼠平滑肌细胞钾通道具有开放作用［6］，也可阻断豚鼠心房肌细胞乙酰胆碱敏感性钾通道(IK(ACh)［7］)，预实验发现F2可阻断大鼠心室肌瞬时外向型钾通道(Ito)。基于F2对离子通道的作用，我们推断F2也可能具有抗心律失常的作用。本实验采用氯化钡(BaCl2)诱导的大鼠实验性心律失常模型，观察F2对心律失常的作用，为进一步把该化合物开发成新型的心血管药物提供有力的药证据。
1 材料与方法
11 药品与试剂
利多卡因(上海福达制药有限公司，)；维拉帕米(基诺药厂，德国)；F2(本研究室合成，分子质量55961，纯度99%，结构由中国院上海有机化学所鉴定)；BaCl2(达濠化工厂，广东)。
12 动物与分组
SD大鼠(汕头大学医学院动物中心提供)40只，体质量200～250g，雌雄不拘，并随机分为NS组，利多卡因组，维拉帕米组和F2组，每组10只。大鼠用质量分数10%的水合氯醛(03g/kg)腹腔注射麻醉，并将其仰位固定，描记肢体Ⅱ导联心电图。待心电图稳定后，各组先分别由大鼠舌下静注NS(20mL/kg)、利多卡因(20mg/kg)、维拉帕米(20mg/kg)及F2(20mg/kg)并观察、记录心电图。10min后再迅速由舌下静注BaCl2(4mg/kg)造成心律失常，观察、记录20min内心电图的改变。若大鼠发生心律失常后在20min内死亡，其心律失常持续时间按20min。
13 统计学处理
实验数据用SPSS 100统计软件，心律失常发生率、死亡率用卡方检验；心律失常出现时间、持续时间和组间比较用方差分析。
2 结果
21 NS组
大鼠静注NS 20mL/kg后未见心电图改变，静注BaCl2(4mg/kg)后则出现室性早搏(VP)、室性心动过速(VT)、心室纤颤(VF)、心室扑动、阵发性室上性心动过速、房室传导阻滞等心律失常，其中以VP、VT最为多见，死亡率达700%(表1)。
22 利多卡因组
大鼠静注利多卡因后，未见心电图及心率改变，静注BaCl2后，VP出现时间明显推迟，VP、VT的发生率降低，心律失常持续时间缩短，死亡率00%(表1)。
23 维拉帕米组
大鼠静注维拉帕米后，心率略有减缓外，心电图未见其他改变，当静注BaCl2后，VP出现时间推迟，VP、VT的发生率降低，心律失常持续时间缩短，死亡率100%(表1)。
24 F2组
大鼠静注F2后, 心电图及心率无改变，静注BaCl2后，VP的发生时间明显推迟，VP、VT的发生率明显降低，死亡率100%，心律失常时间缩短，效果居利多卡因和维拉帕米之间(表1)。表1 F2抗实验性心律失常作用（略）
3 讨论
BaCl2诱发心律失常是一种常用的心律失常模型，由于方法简单，重复性好，已广泛用于抗心律失常药物的研究。BaCl2诱发心律失常的机制可能由于Ba2+抑制K+的外流，因而增加复极4相的坡度，提高心房传导组织和房室束_浦氏纤维等快反应细胞的自律性，从而导致心律失常［8］。
本实验中，给大鼠静注BaCl2(4mg/kg)可诱发其产生VP、VT、VF直至死亡。结果显示，F2可减少心律失常发生率，特别是VP、VT的发生率，降低大鼠的死亡率，延缓VP、VT的出现时间，缩短心律失常的持续时间，说明F2能对抗BaCl2诱导的心律失常的发生，其机制可能与其阻断钙通道有关［5］。由于F2阻断钙通道，减少心肌细胞的Ca2+内流，从而降低心肌细胞的自律性，减少后除极及触发活动，使折返激动减少而抗心律失常。同样，利多卡因和维拉帕米也均可对抗BaCl2诱导的心律失常。与利多卡因的效果相比，F2对于VT的发生率，降低大鼠死亡率，延缓VP的出现时间和缩短心律失常的持续时间无统计学意义，但对于减少心律失常发生率不及利多卡因，其机制可能是由于利多卡因能促进K+的外流，直接对抗BaCl2抑制K+的外流，缩短浦氏纤维的动作电位和有效不应期，有利于消除折返激动而抗心律失常。与维拉帕米比，F2对降低大鼠的心律失常率，延缓VT的出现时间，缩短心律失常的持续时间似乎优于维拉帕米，可能与F2除了阻断钙通道，减少心肌细胞的Ca2+内流和后除极及触发活动，使折返激动减少而抗心律失常外，还对多种作用靶点都具有作用有关，例如F2可以阻断IK(ACh)［7］和Ito，通过调节多个离子通道的功能活动来达到抗心律失常的作用。
我们对F2进行的系列研究目的只是为将其开发成一类新型心血管活性的药物，既往的研究主要是集中在开发其扩张血管和抗心肌缺血的作用，通过本实验的观察，发现其也具有防治心律失常的作用，因此为进一步开发提供了有力的药证据。鉴于F2对离子通道复杂的作用，可能符合目前药理学家和临床心脏病专家们一致认为的一个观点，一个理想的抗心律失常药物应对最佳靶点有作用，且至少对两种或两种以上的离子通道有作用［9,10］。当然，对于F2对抗心律失常的作用仍需进一步采用系统评价药物抗心律失常活性的各种方法，如通过多种药物诱发、冠状动脉结扎机械性诱导等来确证，并且对其抗心律失常的作用机制也有待进一步的深入阐明。
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