1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物的合成及抗惊厥作用
［关键词］ 吡唑类;抗惊厥药;合成
ABSTRACT:OBJECTIVE To quantitate the structure-activity relationship（SAR）of1-substituted benzyl-5-phenyl-3-pyrazolidone derivatives.METHODS Starting from ethyl cinnamate，ring-closing with hydrazine hydrate to gain5-phenyl-3-pyrazolidone derivatives，then condensation and reduction to gain1-substituted benzyl-5-phenyl-3-pyrazolidone derivatives.All the compounds were evaluated the anticonvulsant potency by maximal electroshock test.RESULTS All compounds had anticonvulsant activity in some extent，in which，non-substituted benzyl compound1-benzyl-5-phenyl-3-pyrazolidone（2a）was more active than other compounds.CONCLUSION Benzyl at the first position increases anticonvulsant activity of 5-phenyl-3-pyrazolidone compound.
Key words:pyrazoles;anticonvnlsants;synthesis
凌仰之等 ［1］ 报道，3-吡唑烷酮类化合物可升高小鼠脑内GABA含量，并具有较强的抗惊厥作用.杜明慧等 ［2］ 合成了1-烷基-3-吡唑烷酮衍生物，并进行了抗惊厥作用构效关系研究，结果表明1-正癸基-3-吡唑烷酮的抗惊厥作用最强，ED 50 为39.8mg/kg.全哲山等 ［3］ 报道，5-取代-1-正丁基-3-吡唑烷酮类衍生物中，5-对氯苯基-1-正丁基-3-吡唑烷酮的抗惊厥作用最强，ED 50 为9.1mg/kg.为了研究1位酰基取代基对5-苯基-3-吡唑烷酮抗惊厥作用的影响，李福男等 ［4］ 合成了1-酰基取代-5-苯基-3-吡唑烷酮类衍生物，并进行了最大抗电惊厥实验，结果表明所合成化合物的抗惊厥作用较弱，提示在1位引入吸的酰基可降低抗惊厥活性，认为1位引入供电子的烃基可增强活性.本研究以5-苯基-3-吡唑烷酮为先导化合物，设计合成了6个1-取代苄基-3-吡唑烷酮类化合物，并进行了其抗惊厥活性药理实验.
1 材料与方法
1.1 仪器及试剂 熔点用毛细管法测定，温度计未经校正;红外光谱用FI-IR1730型红外分光光度计测定，KBr压片;氢谱用BRUKER AV-300型核磁共振仪测定，CCl 3 D为溶剂，TMS为内标物.所用试剂均为AR级或CP级.
1.2 合成方法
1.2.1 5-苯基-3-吡唑烷酮的合成（1） 向250mL圆底烧瓶中加入肉桂酸乙酯7.4g（50mmol），500g/L水合肼6.4g（0.1mol），正丁醇25mL，甲苯10mL，安装分水器，回流反应10h.减压蒸出溶剂，用硅胶柱层析分离，洗脱液为CH 2 Cl 2 -CH 3 OH（10∶1），得精品5.02g，收率为62%，熔点为103～104℃，IR（cm -1 ）:3435，1754，1 H-NMR（DMSO-D 6 ）:2.77（d，J=7.6Hz，2H， COCH 2 ），4.70（t，J=7.6Hz，1H，PhCH），7.06～7.56（m，5H，Ph-H）.
1.2.2 1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物的合成（2a～2f） 通法为向50mL圆底烧瓶中加入5-苯基-3-吡唑烷酮0.32g（20mmol），甲醇8mL，取代苯甲醛20mL，于40℃条件下搅拌反应3h，冰水浴冷却下加入NaBH 4 0.15g（4mmol），搅拌反应30min，减压蒸除溶剂后加入蒸馏水20mL，用乙醚萃取2次，每份为20mL，乙醚萃取溶液用饱和NaCl溶液洗1次，无水MgSO 4 干燥，蒸除乙醚所得粗品用硅胶柱层析分离得纯品，将纯品溶解于适量乙醚中，通入干燥的盐酸气体，沉淀过虑得产物的盐酸盐（2a～2f），合成路线如下:Scheme1 Synthesis of2-substituted-5-phenyl-3-pyrazolidinonesⅠ）NH 2 NH 2 ，EtOH，ruflux，8h;Ⅱ）R-CHO，NaBH 4 ，2h;Ⅲ）Et 2 O，HCl1）1-苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮（2a）:收率为55%，熔点为106～107℃;IR（cm -1 ）:3440，1725， 1 H-NMR（DMSO-D 6 ）∶2.31～2.82（m，2H，COCH 2 ），3.81（s，2H，CH 2 ），4.25（t，J=7.9Hz，1H，PhCH），7.02～7.82（m，10H，Ph-H）.2）1-（4-氯苄基）-5-苯基-3-吡 唑烷酮（2b）:收率为57%，熔点为138～139℃;IR（cm -1 ）∶3438，1740， 1 H-NMR（DMSO-D 6 ）:2.34～2.89（m，2H，COCH 2 ），3.85（s，2H，CH 2 ），4.22（t，J=8.3Hz，1H，PhCH），7.12～7.64（m，9H，Ph-H）.3）1-（3-氯苄基）-5-苯基-3-吡唑烷酮（2c）:收率为55%，熔点为123～124℃;IR（cm -1 ）∶3435，1742， 1 H-NMR（DMSO-D 6 ）:2.36～2.93（m，2H，COCH 2 ），3.86（s，2H，CH 2 ），4.20（t，J=8.1Hz，1H，PhCH），7.14～7.72（m，9H，Ph-H）.4）1-（3，4-二氯苄基）-5-苯基-3-吡唑烷酮（2d）:收率为55%，熔点为148～150℃;IR（cm -1 ）:3427，1739， 1 H-NMR（DMSO-D 6 ）:2.30～2.88（m，2H，COCH 2 ），3.90（s，2H，CH 2 ），4.32（t，J=7.8Hz，1H，PhCH），7.12～7.64（m，9H，Ph-H）.5）1-（4-三氟甲基苄基）-5-苯基-3-吡唑烷酮（2e）:收率为51%，熔点为144～145℃;IR（cm -1 ）:3440，1736， 1 H-NMR（DMSO-D 6 ）:2.32～2.88（m，2H，COCH 2 ），3.86（s，2H，CH 2 ），4.22（t，J=8.0Hz， 1H，PhCH），7.19～7.82（m，9H，Ph-H）.6）1-（苯并［d］［1，3］二氧环戊烷-6-甲基-5-苯基-3-吡唑烷酮（2f）:收率为63%，熔点为156～158℃;IR（cm -1 ）:3448，1736， 1 H-NMR（DMSO-D 6 ）:2.33～2.91（m，2H，COCH 2 ），3.79（s，2H，CH 2 ），4.20（t，J=8.3Hz，1H，PhCH），6.71～7.82（m，8H，Ph-H）.
1.3 药理实验 采用最大电惊厥法，取体重为18～22g小鼠，用110V交流电耳电极刺激，选择通电后肢体强直而惊厥者，24h后用于实验.将适量供试品用聚乙二醇溶解，腹腔注射给小鼠，给药30min后给予电刺激，肢体不发生强直表明有抗惊厥作用.测定所合成的6种化合物ED 50 ，并95%平均可信限，与抗惊厥药丙戊酸钠进行比较.
2 结果与讨论
5-苯基-3-吡唑烷酮（1）的合成是以肉桂酸乙酯 为原料，在正丁醇溶液中与水合肼回流反应而得，收率达62%.2-取代-5-苯基-3-吡唑烷酮（2a～2f）的合成是各种醛与5-苯基-3-吡唑烷酮缩合生成的烯夫式碱，再用NaBH 4 还原生成1-取代-5-苯基-3-吡唑烷酮.用红外光谱和核磁共振谱确定了目标化合物化学结构.药理实验结果表明在化合物1位引入苄基及取代苄基后，只有化合物2a的抗惊厥活性得到增强，抗最大电惊厥ED 50 值降低（Table1）.
［参 考 文 献］
［1］ 凌仰之，李伟宜，刘维勤，等.γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂1-正癸基吡唑烷-3-酮及其类似物的合成［J］. 医药 ，1986，17（2）:18.
［2］ 杜明慧，凌仰之，刘维勤，等.1-取代吡唑烷酮类抗惊构效关系的研究［J］. 药学学报 ，1988，23（9）:703.
［3］ 全哲山，李仁利，凌仰之.5-取代-1-正丁基-3-吡唑烷酮类化合物的合成及抗惊作用［J］. 药学学报 ，1992，27（9）:711.
