原发性乳腺癌c_erbB_2的表达及其临床意义

【摘要】  目的：探讨原发性乳腺癌组织中c_erbB_2蛋白的表达和临床病理及预后的关系。方法：采用免疫组化EnVision二步法检测126例原发性乳腺癌组织的c_erbB_2表达；分析其与临床病理及预后的关系。结果：本组c_erbB_2阳性率38?1%，其表达与TNM分期(P<0?05)、肿瘤组织学分化(P<0?001)、雌激素(P<0?01)和孕激素受体(P<0?05)状态有关；单因素分析表明，c_erbB_2表达是总生存率(P<0?01)和无病生存率(P<0?01)的重要影响因素；逐步Logistic回归分析表明，c_erbB_2影响总生存率(OR=10?556)和无病生存率(OR=15?300)的危险性最高。结论：c_erbB_2表现出侵袭性临床病理特征，是影响乳腺癌患者预后的因素，也可作为判断乳腺癌患者预后的指标。

【关键词】  c_erbB_2 原发性乳腺癌 临床病理 预后

    (Department of Surgery，Affiliated Tumor Hospital，Shantou University Medical College，Shantou515041，China)［Abstract］Objective: To investigate the expression of c_erbB_2 in primary breast carcinoma, and to analyze its relationship to the patient?s clinicopathological status and its prognostic significance. Methods: The immunohistochemical EnVision two_step method was used to detect the expression of c_erbB_2 in 126 cases with breast carcinoma tissues. All the data were statistically analyzed. Results: The positive expression rate of c_erbB_2 was 38?1% in 126 cases with breast carcinoma. C_erbB_2 was correlated with TNM stage(P<0?05), histological differentiation(P<0?001), ER(P<0?01)and PR(P<0?05)status. The univariate analysis indicated that the positive c_erbB_2 expression was a significant prognostic factor for patient?s overall survival(P<0?01)and the disease_free survival(P<0?01). The Logistic regression analysis indicated c_erbB_2 was the most hazardous factor that impacted on the patient?s overall survival(OR=10?556)and the disease_free survival(OR=15?300). Conclusion: C_erbB_2 shows a clinicopathological invasive characteristic. It is a prognostic factor for patients with primary breast carcinoma, and it also can be a prognostic indicator for patients.

    ［Key Words］c_erbB_2; primary breast carcinoma; clinicopathology; prognosis在过去几十年中，乳腺癌的发病率呈快速增长趋势，其预后与多种因素有关，原癌基因c_erbB_2就是其中之一。C_erbB_2在乳腺癌中呈扩增和异常表达，与乳腺癌的发生关系密切［1］，其临床价值日益得以重视。为探讨c_erbB_2的临床意义，我们应用免疫组化检测126例原发性乳腺癌组织中的c_erbB_2蛋白，并分析其与临床病理及预后的关系。

    1资料与方法

    1?1一般资料

    2000_01～2003_01经病理确诊为原发性乳腺癌126例［年龄28～76岁，平均(48?8±1?9)岁］，排除原位癌。其中浸润性导管癌90例，浸润性小叶癌9例，粘液腺癌5例，单纯癌6例，腺癌3例，派杰氏病3例，大汗腺癌2例，乳头状腺癌2例，髓样癌2例，腺鳞癌2例，硬癌2例。根据AJCC乳腺癌分期标准(2002年，第6版)：Ⅰ期8例，Ⅱ期55例，Ⅲ63例。术后根据病情行辅助放、化疗，雌激素受体阳性者行辅助内分泌。本组均有完整的临床、病理及随访资料。

    1?2试剂

    单抗试剂：c_erbB_2、雌、孕激素受体(Dako公司，丹麦)，DAB显色剂(北京中山公司，)。

    1?3判断标准

    C_erbB_2评分Hercept Test的标准及欧美最新临床实验室标准［2， 3］，阳性结果定位于细胞膜，根据阳性细胞的比例分为4个级别：阴性(_)，无癌细胞胞膜染色，或有胞膜染色的癌细胞不超过10%；弱阳性(+)，超过10%的癌细胞胞膜弱染色，但染色间断分布，未环绕胞膜；中度阳性(++)，超过10%的癌细胞胞膜弱到中等程度染色，染色连续，环绕整个胞膜；强阳性(+++)，超过10%的癌细胞胞膜强染色，染色连续。0～1+判为阴性；2+～3+判为阳性。雌、孕激素受体表达分为4个级别：阴性(_)，无阳性细胞或阳性细胞数<5%；弱阳性(+)，阳性细胞数<25%；中度阳性(++)，阳性细胞数25%～50%；强阳性(+++)，阳性细胞数>50%。

    1?4统计学处理

    应用SPSS13?0 for window软件包进行统计分析。C_erbB_2与临床病理各指标关系用χ2检验；Life Table法并比较不同c_erbB_2状态的生存率以及绘制相关的生存曲线；影响预后因素分析采用Logistic回归分析。

   2结果

    2?1C_erbB_2蛋白表达

    本组c_erbB_2表达阳性率38?1%(48/126)。乳腺癌组织中的c_erbB_2阳性表达主要位于细胞膜，强、弱不等。

    2?2C_erbB_2表达与临床病理的关系(表1)。表1C_erbB_2表达与临床病理的关系

    2?3生存率比较

    本组均随访5年以上，无失访病例，随访期间死于其他原因者计为截尾值。随访时间7～94个月，中位生存期66?6个月。采用Life Table法分析，c_erbB_2表达阴性者5年总生存率和5年无病生存率分别为75?8%和69?4%，而表达阳性者则分别为57?5%和53?2%(Gehan法检验结果：ｕ值分别为8?289和7?368，P<0?01)。患者c_erbB_2表达总生存率和无病生存率曲线见图1、2。

    2?4逐步Logistic回归分析结果

    为进一步探索有临床实践意义的生存影响因素，我们对以上观测的因素采用逐步Logistic回归分析(表2)。

    表2逐步Logistic回归分析结果

    Table 2Logistic regression analysis of prognostic factors

    临床病理参数总生存率ORP无病生存率ORP～40?0%)一致［6］。

    本研究表明，c_erbB_2与PT分期、淋巴结是否转移无关，但与TNM分期(P<0?05)、组织学分化(P<0?001)、雌激素(P<0?01)和孕激素受体(P<0?05)状态有关，此结果与报道相似［7］，但该报道同时认为和淋巴结转移相关。研究显示，c_erbB_2过表达与肿瘤组织学分级及临床分期有关［8， 9］，进一步支持了本研究结果。c_erbB_2编码产物的过表达导致肿瘤细胞的恶性转化和增殖失调，与乳腺癌发生、密切相关，故与肿瘤进展和组织学分化呈正相关。雌激素受体是一种对雌激素有高度亲和力的蛋白质，存在于细胞核与胞浆中。孕激素受体是雌激素与其受体结合诱导的产物，孕激素受体的存在说明雌激素受体活性高。雌激素受体在雌激素作用下可在转录水平抑制c_erbB_2表达，当雌激素受体表达障碍或功能丧失时，c_erbB_2表达增强；反之，c_erbB_2过表达可阻止内分泌的抗增殖反应，故c_erbB_2的表达与雌、孕激素受体的表达呈负相关，本研究也得以证实。研究认为，c_erbB_2仅与雌激素受体呈负相关，而与其他因素无明显相关［10］。虽然与临床相关因素的关系，各家报道不太一致，但多数研究表明，c_erbB_2高表达提示乳腺癌细胞的高转移潜能，表现出较强的侵袭性临床病理特征［7～9, 11］。C_erbB_2也可使细胞整合素和粘合素功能异常，增强癌细胞转移能力，而肿瘤患者死亡大多是由于远处转移，所以c_erbB_2过表达的乳腺癌患者预后差。本研究表明，c_erbB_2表达阴性者5年生存率和无病生存率(75?8%和69?4%)均显著高于c_erbB_2表达阳性者(57?5%和53?2%)。阳性者的生存率与阴性者比分别下调18?4%和16?2%，可以看出，c_erbB_2高表达严重影响患者术后生存时间。逐步Logistic回归分析结果也显示，c_erbB_2高表达影响总生存率和无病生存率的OR值则分别为10?556和15?300，也即是c_erbB_2增加了死亡危险性的9?556倍和复发转移危险性的14?300倍，在所有危险因素中它是最高的。从以上分析结果看，c_erbB_2可作为判断预后的重要指标之一，这和多数临床研究结果一致［12, 13］。目前临床上已出现了抗HER_2/neu单克隆抗体Herceptin，这种以c_erbB_2为靶点的新治疗方法已初见成效，为乳腺癌患者提供了新方法和新思维。

    综上所述，c_erbB_2表达对乳腺癌预后的判断和术后各种辅助治疗有重要价值。临床上应把c_erbB_2的检测列为常规病理检查，结合乳腺癌的临床病理因素进行综合分析，利于判断乳腺癌预后并指导临床上术后治疗方案的选择。
 

【参考】
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［3］Cell Markers And Cytogenetics Committees College Of American Pathologists. Clinical laboratory assays for HER_2/neu amplification and overexpression: quality assurance, standardization, and proficiency testing［J］. Arch Pathol Lab Med, 2002, 126(7): 803-808.

［4］张智慧, 许广沅, 刘树范. 癌蛋白c_erbB_2在乳腺肿瘤患者中过度表达的免疫组化研究［J］. 中华肿瘤杂志, 1997, 19(4): 287-289.

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［9］Shimada M, Imura J, Kozaki T, et al. Detection of Her2/neu, c_MYC and ZNF217 gene amplification during breast cancer progression using fluorescence in situ hybridization［J］. Oncol Rep, 2005, 13(4): 633-641.

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