病毒性肝炎相关性再生障碍性贫血1例

【摘要】  目的：提高对肝炎病毒相关性再生障碍性贫血(HAAA)的认识。方法：详细报道1例HAAA患者的诊疗经过，结合分析揭示HAAA的临床特点、发病机制及措施。结果：HAAA是一种罕见的疾病，临床多在急性肝炎恢复期出现骨髓造血衰竭，病死率极高。结论：HAAA是一种起病隐袭，进展迅速，预后较差的临床少见病。移植及免疫抑制剂治疗有望提高患者生存率。

【关键词】  再生障碍性贫血 病毒性肝炎

   肝炎病毒相关性再生障碍性贫血(Hepatitis associated aplastic animia，HAAA)是发生在病毒性肝炎之后的一种罕见而严重的骨髓造血衰竭性疾病，病势凶险，病死率极高。2005_10_12我科收治HAAA 1例，现报道如下。

    1病例资料

    ［患者］女性，19岁。因“皮肤发黄2个月，四肢紫斑20?d，发热5?d”入院。2005_10患者突发腹胀，眼睛、皮肤发黄，乱语，在外院拟“重症肝炎并肝性脑病”住院。实验室检查：WBC 9?2×109/L,RBC 3?78×1012/L,血红蛋白(HB)121?g/L,血小板(PLT)206×109/L。肝功能：谷丙转氨酶(ALT)128?6?U/L,谷草转氨酶(AST)244?U/L,乳酸脱氢酶(LDH)428?U/L,白蛋白(ALB)38?5?g/L，总胆红素(TBIL)387?3?μmmol/L，直接胆红素(DBIL)270?μmmol/L，间接胆红素(IBIL)116?1?μmmol/L，血氨升高，凝血酶原时间(PT)47?9?s，甲～戊、庚型肝炎病毒抗体检测均阴性，乙型肝炎(HBV)_DNA正常范围。予护肝，改善血液循环，调节免疫功能等治疗1个月病情好转，出院前复查血常规三系细胞正常。肝功能明显改善。回家20+?d后患者突发四肢紫斑、口腔血泡及排黑便，发热39?5?℃，即入我院。查体：体温38?6?℃，重度贫血貌，皮肤、巩膜黄染，全身皮肤散在瘀点及紫斑，牙龈少许渗血，口腔黏膜及舌面可见数个血泡，胸骨叩痛阴性，心肺未见异常。肝肋下3?cm，脾未及。血常规：WBC 0?2×109/L,RBC　1?51×1012/L,HB　48?g/L,PLT　4×109/L，网织红细胞绝对计数为0。肝功能：ALT 196?U/L,AST 148?U/L,LDH 111?U/L,ALB 27?8?g/L,TBIL 78?7?μmmol/L,DBIL 54?7?μmmol/L,IBIL 24?μmmol/L。PT 12?5?s，DIC监测各指标正常，乙肝HbsAB、HbcAB阳性，余抗体阴性，HBV_DNA正常，抗甲、丙、庚肝抗体阴性，巨细胞病毒抗体_IgM阴性，抗HIV抗体阴性，EB病毒抗体_IgM、_IgG阴性。骨髓细胞学检查：有核细胞增生极度低下，粒红两系细胞增生受抑，未见巨核细胞，骨髓小粒非造血细胞团比例升高，骨髓活检：大部分造血组织被脂肪组织代替，三系细胞严重减少，符合重型再生障碍性贫血表现。拟按“HAAA”给予输血、抗炎、皮下注射细胞因子等治疗效果不佳，且出现鼻根部肿痛，持续高热，复查血常规三系细胞仍较低，回家10?d后死于严重感染及出血。

    2讨论

    2?1流行病学

    HAAA是一种临床少见病，其发病率一般为0?1%～0?2％。据统计，东、西方国家HAAA占再生障碍性贫血总发病人数的比例分别为4%～10％和2%～5％，这可能与病毒性肝炎在上述地区发病率的差异有关。可能与再生障碍性贫血发病有关的病毒主要有：肝炎病毒、人类微小病毒_B19、EB病毒、巨细胞病毒，HIV等，其中肝炎病毒与再生障碍性贫血的研究报道较多。临床调查研究发现，80％的HAAA是与非甲非HBV有关，HBV相关者较少见，甲肝仅偶见报道［1］。随着对丙肝病毒(HCV)的深入研究,显示再生障碍性贫血与HCV的关系更为密切,郭秀枝等［2］用RT/PCR法检测丙肝有关再生障碍性贫血和无关再生障碍性贫血的患者，发现前者在血清中丙肝阳性率明显高于后者。另外,一种新型的输血传播病毒也与HAAA有关［3］。国内学者通过对36例HAAA患者进行病毒学检测，发现10例病原体不明,称为非甲_戊型肝炎［4］。3例是乙、丙型肝炎病毒重叠感染所致。本例发病初时有关肝炎病毒抗体均阴性，其后查HbcAB，HbsAB阳性可能与检测技术及肝炎时免疫功能紊乱有关，HBcAB阳性仅代表既往有乙肝病毒感染，但不能肯定两者间的因果关系。近年来陆续有人类微小病毒_B19、EB病毒、巨细胞病毒、登革热病毒及HIV感染后发生再生障碍性贫血的病例报道，且发现这些病毒所致的骨髓造血衰竭多发生在机体免疫功能缺陷及紊乱的情况下。

    2?2发病机制

    HAAA的发病机制尚不十分清楚,有可能是①病毒对造血干细胞的直接抑制作用。肝炎病毒遗传物质可整合到宿主(人类)DNA中,对宿主细胞的增殖及分化产生负调控效应,致全部或大部分祖细胞破坏,骨髓造血功能衰竭；②病毒介导的自身免疫异常或产生干细胞抗体。骨髓细胞与肝细胞有相似的抗原性,亦可充当肝炎病毒的靶细胞而导致细胞免疫和体液免疫功能异常。涂梅峰等［5］对13例HAAA患者进行临床观察，发现HAAA组CD8+T细胞增加,CD4+T细胞减少,CD4+/CD8+T细胞比例下降,说明HAAA患者T细胞免疫异常。③肝炎病毒损伤骨髓造血微环境，导致骨髓基质细胞活性及促造血细胞生长因子的基因损伤；④肝炎后肝脏降解骨髓毒素的能力受损,使骨髓对某些药物及化学物质损伤的敏感性增加,造血功能受抑制。⑤肝炎病毒导致凋亡相关基因激活及激酶功能紊乱［5］。

   2?3临床特点

    HAAA多见于儿童和青年，男性多于女性，大多出现在肝炎的恢复期，且与肝炎的严重程度无明显关系。仅10％的病例发生在肝炎进展期，再生障碍性贫血后肝功能损害进行性加重。临床分为A、B型，其中以A型占多数，常在肝炎后10周发病，此时肝炎症状轻，而再生障碍性贫血多为重型，病情凶险，生存期平均11周，病死率高达90％，HBsAg检查多阴性；而B型再生障碍性贫血大多在慢性肝炎的基础上发病，两者间期及生存期可长达数年。本例年仅19岁，在急性肝炎临床症状及有关指标好转后1个月，出现面色苍白、皮肤紫斑、牙龈及消化道出血、发热，结合骨髓检查符合急性重型再生障碍性贫血，在诊断15?d后死于严重出血及感染，与报道一致［13］。

    2?4

    近10年来随着各种治疗措施的改善，已使HAAA的疗效接近其他类型的再生障碍性贫血。造血干细胞移植应作为HAAA的第一线治疗手段，且年龄可适当放宽，肝功能异常不影响移植成功率。在无条件进行移植的患者建议使用抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白、环孢菌素等免疫抑制剂。近年还有免疫抑制剂加拉米夫定，使再生障碍性贫血缓解，HBV病毒清除的报道［7］。当然，输血、抗炎，皮下注射细胞因子也十分重要。本例因困难，无条件做积极的治疗，也是导致其较快死亡的原因。

【文献】
  ［1］Liang DC, Lin KH, Lin DT, et al. Post_hepatitis aplastic anemia in children in Taiwan, a hepatitic prevalent area［J］. Dr J Haematol, 1990， 74: 487.

［2］郭秀枝， 谭广销， 杨力建, 等. 再生障碍性贫血与丙型和戊型肝炎病毒相关性的研究［J］. 病理生理杂志， 1999， 15(3)： 268－270.

［3］路遥. TT病毒相关性再生障碍性贫血1例［J］. 中华传染病杂志, 2001, 19: 72.

［4］刘子玲, 黄琳, 李薇, 等. 非甲_戊型病毒性肝炎和乙、丙型肝炎病毒重叠感染相关性再障临床分析［J］. 中国全科医学， 2005， 8(12): 966-967.

［5］涂梅峰， 邵宗鸿， 刘鸿, 等. 肝炎相关再生障碍性贫血的临床特征［J］. 中华血液学杂志， 2005， 26(4): 239-241.

［6］刘红. 肝炎后再生障碍性贫血［J］. 医学， 2007, 21(1): 1-2.

［7］Bozkaya H, Yurdaylin C, Toruner M, et al. Remission of severe aplastic anemia. Associated with hepatitis B virus infection after viral clearance: potential pole of lamivudine［J］. Dig Dis Sci, 2002， 47(8): 1 782-1 785.